【技术实现步骤摘要】
本专利技术是一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料及其制备方法，具体涉及治疗化疗所致口腔黏膜炎的黏附型外用水凝胶药物，以及该水凝胶药物的制备方法，属于生物医学材料。
技术介绍
1、化疗(chemotherapy)是抗癌治疗中频繁使用且公认有效的一种治疗方案，可显著延长癌症患者的生存时间，改善生活质量。然而，化疗却存在诸多不良反应，如化疗所致的口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis,ciom)是治疗过程中最常见的并发症之一。ciom发病率较高。据统计，接受传统化疗的患者中，ciom的发生率约为40％，而接受大剂量化疗的患者中ciom的发生率更是高达80％。近年来，随着某些恶性肿瘤靶向治疗药物的应用，也可引起ciom，如接受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target ofrapamycin inhibitors，mtoris)依维莫司治疗的患者中，约67％的患者可引起ciom。临床上，ciom常表现为口腔黏膜大面积的红肿、糜烂或溃疡。此外，由于口腔内环境的特殊性，如口腔内特殊的菌群，较多的微生物存在，牙源性感染的发生率高及机械刺激等因素，往往导致ciom较难自愈，并且愈合过程较长。因此，ciom常造成患者长期不同程度的疼痛、全身营养不良或免疫力下降等，严重影响患者的生活质量，更有甚至，被迫延迟或中断抗癌治疗，造成患者经济负担加重或生存时间减少。综上所述，为了克服ciom导致的不良后果，提高癌症患者生存质量，延长生存时间，针对ciom的个性化治疗迫在眉睫。
3、1)生长因子制剂
4、美国食品药品监督管理局批准的唯一治疗ciom的药物——palifermin是一种重组人角质形成细胞生长因子-1。其作为一种机制导向制剂，通过减少ros的损伤、防止dna链断裂并促进上皮增生，可有效缓解ciom并缩短损伤的持续时间。然而，肿瘤上皮具有kfg受体，使用palifermin可能具有刺激肿瘤生长的风险。此外，其高昂的价格阻碍了临床应用。
5、另一种生长因子制剂——重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子通过促进造血细胞增殖分化，释放生长因子促进om创面愈合。然而，有证据表明，重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在防治接受大剂量化疗患者中的应用有待商榷。
6、2)抗炎药
7、由于化疗过程中的炎症失衡在ciom的发病机制中起着重要作用，故抗炎药也是ciom的常用药物。苯丙胺是一种非甾体抗炎药，可抑制促炎细胞因子如tnf-a和il-1b表达的同时，具有局部镇痛和麻醉作用。在mascc/isoo指南中支持苯丙胺漱口液预防om的发生，但对严重ciom病损的效果不明显。此外长期使用可能影响味觉，并影响菌群平衡而有感染可能。其他抗炎药如塞来昔布等其他制剂仍缺乏治疗ciom的证据。
8、3)抗菌剂、类固醇类药物、麻醉剂和镇痛药
9、基于口腔粘膜炎溃疡的二次定植可能加重其严重程度的考虑，抗菌药物也是临床上防治ciom的方法之一。然而mascc/isoo指南禁止使用多粘菌素、妥布霉素、庆大霉素含片等抗微生物制剂以预防ciom。ciom患者常常使用氯己定漱口水以缓解症状，其主要出发点在于保持口腔卫生，但无法修复病损。
10、常用的局部类固醇类药物包括地塞米松、氯倍他索和曲安奈德等，可有效缓解ciom。然而，长期使用则有真菌感染可能。
11、使用0.2％吗啡局部漱口水可治疗ciom相关疼痛，但其缓解作用是暂时的。
12、此外，还包括蜂蜜、维生素等其他制剂以缓解ciom病损。然而，现有药物仅仅是对症治疗，且疗效短暂，并存在味觉减退、真菌感染、肿瘤复发等不良影响，无法完全消除患者化疗过程中ciom造成的痛苦。
13、目前，临床上缺乏从ciom发病机制出发的个性化治疗药物。现有临床制剂仅仅是对症治疗，并且疗效短暂，存在味觉减退、真菌感染、肿瘤复发等可能，无法完全消除患者化疗过程中ciom造成的痛苦。即便是palifermin，因其高昂的价格及肿瘤复发的可能，其临床使用相对较低。因此，设计ciom个性化药物的需求迫在眉睫。
14、研究表明，局部治疗可避免全身用药引起的不良反应，同时可靶向缓解ciom引起的疼痛或出血，其中黏膜外用药是当前治疗ciom的新策略。然而，由于潮湿的口腔环境、频繁的机械活动、唾液的流动性等因素，往往导致药物粘附时间短、降解速度快及药物渗透量少，因此，对黏膜外用药的开发提出了挑战。
15、公开号为cn114425034a的专利技术专利公开了一种光固化口腔凝胶及其制备方法与应用，其中采用可以接枝甲基丙烯酸的高生物相容性的复合物/共聚物，如甲基丙烯酸酐化明胶(gelma)、甲基丙烯酸酰化素蛋白或甲基丙烯酸酰化透明质酸为水凝胶基体，多巴胺为黏附剂，通过偶联剂直接于水凝胶基体上，再加入光引发剂即可制得，该口腔凝胶能够实现紫外光快速固化成膜，不易脱落，能够长时间附着在潮湿的口腔中，达到高效的隔离和治疗效果，并生物相容性。该专利着重于口腔凝胶的湿粘接性能，从而达到隔绝细菌、保护黏膜的作用，通过装载现有药物如生长因子、甲硝锉、庆大霉素等，发挥生物学效能从而加速黏膜愈合。然而，如上所述，现有药物对于口腔黏膜炎的疗效有限，并存在药物成瘾、味觉减退、真菌感染等不良反应。综上所述，虽然该水凝胶在湿润环境下表现出一定的粘接性，但是针对口腔黏膜炎最主要的发病机制——氧化应激和炎症失衡缺乏个性化的解决方案。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，该凝胶材料是采用水凝胶载体——甲基丙烯酸酐化细胞外基质(methacrylated extracellularmatrix，ecmma)；生物活性元件——透明质酸-表没食子儿茶素没食子酸(hyaluronicacid-epigallocatechin gallate，ha-e)；粘附元件——甲基丙烯酸海藻酸盐多巴胺(dopamine-modified methacrylated alginate，algda-ma)，组成的ecmma/ha-e/algd本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：包含以下浓度的组分：28％(w/v)ECMMA、4％(w/v)HA-E、0.5％(w/v)AlgDA-MA以及1％(w/v)光引发剂，
2.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述ECMMA是取猪皮的脱细胞真皮基质，冻干后溶于胃蛋白酶乙酸溶液，并调节pH至中性，再加入甲基丙烯酸缩水甘油酯反应后，经透析，除去未交联的甲基丙烯酸缩水甘油酯，干燥，冻干而制得。
3.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述HA-E是将表没食子儿茶素没食子酸酯溶于甲烷磺酸和四氢呋喃中，然后在搅拌下加入DA混合物，反应后的产物用蒸馏水溶解，经乙酸乙酯萃取收集有机相，得到表没食子儿茶素没食子酸酯二聚体，将表没食子儿茶素没食子酸酯二聚体和透明质酸溶于水中，再加入EDC和NHS反应后，经透析，冻干而制得。
4.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述AlgDA-MA是将海藻酸盐溶解于缓冲液中，向其中加入EDC
5.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂。
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料的方法，其特征在于：按浓度配比，先将ECMMA溶于光引发剂中，混合均匀后形成溶液A，再将溶液A和HA-E、AlgDA-MA混合均匀，形成ECMMA/HA-E/AlgDA-MA凝胶材料。
...【技术特征摘要】
1.一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：包含以下浓度的组分：28％(w/v)ecmma、4％(w/v)ha-e、0.5％(w/v)algda-ma以及1％(w/v)光引发剂，
2.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述ecmma是取猪皮的脱细胞真皮基质，冻干后溶于胃蛋白酶乙酸溶液，并调节ph至中性，再加入甲基丙烯酸缩水甘油酯反应后，经透析，除去未交联的甲基丙烯酸缩水甘油酯，干燥，冻干而制得。
3.根据权利要求1所述的一种适用于化疗所致口腔黏膜炎外用凝胶材料，其特征在于：所述ha-e是将表没食子儿茶素没食子酸酯溶于甲烷磺酸和四氢呋喃中，然后在搅拌下加入da混合物，反应后的产物用蒸馏水溶解，经乙酸乙酯萃取收集有机相，得到表没食子儿茶素没食子酸酯二聚体，将表没食子儿茶素没食子酸酯二聚体和透明质酸溶于水中，再加入edc和nhs反...
【专利技术属性】
技术研发人员：康瑜洁，陈蕾，张兆强，熊雅慧，王韵仪，张单雅，卢炳旭，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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