【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2021年6月1日提交的韩国专利申请no.10-2021-0071130的优先权，并且该申请的说明书和附图中所公开的所有内容均通过引用并入到本申请中。本公开内容涉及用于治疗或预防肺纤维化的药物制剂。换言之，本公开内容涉及化合物用于治疗或预防肺纤维化的医学用途。本公开内容还涉及用于治疗或预防肺纤维化的组合制剂，即组合治疗。
技术介绍
1、肺纤维化是这样的疾病：其中肺变得越来越硬且功能退化，导致由于呼吸困难而死亡。病因包括风湿性疾病、辐射暴露和霉菌暴露，以及还有未发现具体病因的特发性肺纤维化。
2、在化学治疗期间或在工业环境中由于辐射暴露而导致肺组织损伤和纤维化的病例非常常见。例如，10％至15％接受胸部放射治疗的患者在2至3个月之后发生放射性肺炎，并在6个月之后发生纤维化疾病(慢性副作用)。以这种方式进展的纤维化是不可逆的且无法恢复。
3、肺纤维化的基本治疗是服用尽可能减缓纤维化进程的药物，以及在严重的病例中应考虑肺移植。目前在临床使用中存在两种用于肺纤维化的处方药物：吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)。
4、同时，在组合治疗的情况下，其中两种药物组合施用，这实际上无法预测一起使用时的效果。然而，这样的组合施用具有数个优点，例如降低每种药物的剂量，因此需要对组合制剂进行研究。
技术实现思路
1、技术问题
2、本公开内容提供了可用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂。本公开内容的另一方面是提供用于预
3、技术方案
4、为了实现上述目的，本公开内容的一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的以下化学式1的嘧啶-4-甲酰胺化合物：
5、[化学式1]
6、
7、在试图开发用于预防或治疗肺纤维化的药物时，本专利技术人发现由化学式1表示的化合物(2-((r)-4-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-n-((1r,2s,3s,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺)在缓解肺纤维化中非常有效，并由此完成了本专利技术。
8、上述化合物是包括在pct申请公开wo2011-139107中所公开的化学式中的化合物。该化合物被称为11β-hsd1(11β-羟基类固醇脱氢酶1型)酶抑制剂，并且目前被主要研究用于治疗代谢性疾病，例如糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎。(pct申请公开wo2020-022708)。
9、化学式1的化合物可通过pct申请公开wo2011-139107中所公开的方法来制备。
10、本公开内容还提供了治疗、改善或预防肺纤维化的方法，其特征在于将治疗或预防有效量的化学式1的化合物施用于需要治疗或预防肺纤维化的对象。换言之，本公开内容提供了化学式1的化合物用于治疗或预防肺纤维化的医学用途。
11、如本文所使用的，术语“预防”包括在患者中预防肺纤维化的复发、扩增或发生。
12、如本文所使用的，术语“治疗”包括根除、消除或控制肺纤维化以及最小化或延迟肺纤维化的扩增。
13、在本公开内容的一个实施方案中，肺纤维化是由药物治疗(例如，抗癌药物治疗)或辐射暴露诱导的肺纤维化。在本公开内容的另一个实施方案中，肺纤维化是特发性肺纤维化。
14、本公开内容的另一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物，并且还包含作为第二活性剂的尼达尼布(cas号：656247-17-5)或其可药用盐。换言之，本公开内容的另一个实施方案提供了用于预防或治疗肺纤维化的以上两种活性剂的组合制剂，即其组合治疗。
15、化学式1的化合物和尼达尼布协同提高了治疗或预防肺纤维化的作用。
16、尼达尼布的可药用盐可以是酸加成盐，并且包括由相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。酸加成盐能够通过使中性化合物与足够量的所期望的酸和纯的或惰性溶剂接触来获得。合适的可药用酸加成盐包括来源于无毒有机酸和无毒无机酸的盐，所述无毒有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、异丁基酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等，并且所述无毒无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸等。尼达尼布的可药用盐还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐或精氨酸盐的类似物，并且其还包括有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的类似物。例如，可使用尼达尼布的乙磺酸(ethanesulfonic acid)盐。
17、如本文所使用的，术语“化学式1的化合物”或“尼达尼布”分别是指化学式1的化合物和尼达尼布，并且意指包括其包合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。
18、如本文所使用的，术语“多晶型”是指本公开内容的化合物或其复合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在制剂和产品制备中很重要)以及溶出率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可由以下的变化引起：化学反应性(例如，差异性氧化，使得剂型在包含一种多晶型时比包含另一种多晶型时变色更快)或机械特性(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学上有利的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破裂)。多晶型的不同物理性质可影响其加工。例如，一种多晶型可比另一种更有可能形成溶剂合物或者可比另一种更难以过滤或洗涤而不含杂质(由于例如其颗粒的形状或尺寸分布)。
19、如本文所使用的，术语“溶剂化物”意指这样的根据本公开内容的化合物，所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且可接受的，以用于以痕量向人施用。
20、如本文所使用的，术语“水合物”意指这样的根据本公开内容的化合物，所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
21、如本文所使用的，术语“包合物”意指包含其中截留有客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)的晶格形式的根据本公开内容的化合物。
22、如果化合物(前药)在体内分解并产生本专利技术的化合物，这样的化合物也包括在本专利技术的范围内。除非另有说明，否则如本文所使用的术语“前药”是指这样的化合物：其在生物条件下(体外或体内)水解、氧化并进行其他反应以提供活性化合物，特别是本专利技术的化合物。前药的一些实例包括但不限于可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯/盐、可生物水解的碳酸酯/盐和可生物水解的酰脲，以及含有可生物水解部分的化合物，例如可生物水解的磷酸酯/盐类似物，其可生物水解以产生本专利技术的化合物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物。
2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是由药物治疗或辐射暴露引起的。
3.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含作为活性剂的尼达尼布或其可药用盐。
5.用于治疗或预防肺纤维化的方法，其包括向需要治疗或预防肺纤维化的对象施用治疗或预防有效量的化学式1的化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述肺纤维化是由药物治疗或辐射暴露引起的。
7.权利要求6所述的方法，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
8.权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象施用治疗或预防有效量的尼达尼布或其可药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于预防或治疗肺纤维化的药物制剂，其包含作为活性剂的化学式1的化合物。
2.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是由药物治疗或辐射暴露引起的。
3.权利要求1所述的药物制剂，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含作为活性剂的尼达尼布或其可药用盐。
5.用于治疗或预...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳炯喆，金载善，林智雄，权纯珍，李承勇，
申请(专利权)人：J二H生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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