用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及化学式1的化合物用于治疗、减轻或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化的医学用途。维化的医学用途。维化的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物


[0001]本公开涉及用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物。本公开还涉及用于治疗或预防肝纤维化的药物组合物。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝炎的全球患病率达到2至4％(美国为3至5％)。与单纯性脂肪性肝炎不同，此种非酒精性脂肪性肝炎示出病理性发现诸如气球样变性、细胞死亡和炎症浸润，且在一些情况下，可示出纤维化诸如胶原积聚。众所周知，单纯性脂肪变性示出了缓慢的组织学进展，而非酒精性脂肪性肝炎示出了较快的组织学进展并可发展为肝硬化。被发现患有脂肪肝的人中约5至10％被证明还患有脂肪性肝炎(Metabolism Clinical and Experimental 65(2016)1038-1048)。
[0003]目前，没有治疗此种脂肪性肝炎的商业上可用的疗法，并且由于不存在疗法，使用了其他代谢综合征疗法，诸如腹部肥胖、高脂血症、糖尿病例如胰岛素抵抗改善药物，抗氧化剂(例如维生素C、E)，血脂异常药物，肝保护药物等，但这些不被认为是非酒精性脂肪性肝炎的直接疗法。
[0004]同时，由以下化学式1表示的2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(在下文中，缩写为
‘
嘧啶-4-甲酰胺
’
)是包括在PCT公开号WO2011-139107中公开的式中的化合物。
[0005][化学式1][0006][0007]化学式1的化合物是11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂，其已被开发为2型糖尿病的治疗剂。然而，与其他11β-HSD1抑制剂一样，由于单次给药和与二甲双胍(糖尿病药物)联合给药均未示出足够的疗效，因此其开发被中断。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]因此，本专利技术要解决的问题是提供可用于治疗、减轻或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物。
[0010]此外，本专利技术要解决的问题是提供可用于治疗、减轻或预防肝纤维化的药物组合物。
[0011]技术方案
[0012]为了解决上述问题，本公开提供了用于治疗、减轻或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物，其包括化学式1的嘧啶-4-甲酰胺化合物作为活性成分。
[0013][化学式1][0014][0015]本公开还提供了用于减轻、预防或治疗伴随肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物，其包括化学式1的化合物作为活性成分。
[0016]本公开还提供了用于减轻、预防或治疗肝纤维化的药物组合物，其包括化学式1的化合物作为活性成分。
[0017]本公开还提供了用于减轻、治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(优选伴随肝纤维化)和/或肝纤维化的方法，其包括向需要治疗、减轻或预防非酒精性脂肪性肝炎和/或肝纤维化的受试者给药治疗或预防有效量的化学式1的化合物。
[0018]即，本公开提供了化学式1的化合物用于治疗、减轻或预防非酒精性脂肪性肝炎(优选伴随肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎)和/或肝纤维化的医学用途。
[0019]本专利技术诸位专利技术人通过以下完成了本专利技术：在对小鼠口服给药后2小时测量化学式1的化合物的组织浓度时，确认肝组织的浓度高于血浆浓度，并且然后还确认了在非酒精性脂肪性肝炎动物模型中口服给药后的疗效(预防和治疗)。
[0020]本专利技术的化学式1的化合物降低了肝组织的脂质含量，具有治疗肝组织炎症的作用，并且具有抑制肝组织纤维化的作用，因此可以有用地用于减轻、预防和治疗非酒精性脂肪性肝炎。
[0021]如本文所用，术语“预防”包括预防患者中非酒精性脂肪性肝炎或肝纤维化的复发、扩散或发作。
[0022]如本文所用，术语“治疗”包括根除、去除、调节或控制非酒精性脂肪性肝炎或肝纤维化；并最小化或延迟非酒精性脂肪性肝炎或肝纤维化的扩散。
[0023]化学式1的化合物可以通过PCT公开号WO2011-139107中公开的方法制备。
[0024]如本文所用，短语“该公开/本公开的化合物”包括化学式1的化合物或一种或多种药学上可接受的盐，以及其笼合物、水合物、溶剂化物或多晶型物。
[0025]如本文所用，术语“多晶型物”是指本公开的化合物或其络合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型物可展现出不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如，对于热或光)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)以及溶出速率(这可影响生物利用度)。稳定性的差异可能起因于以下的变化：化学反应性(例如，差异氧化，使得剂型在由一种多晶型物构成时的变色更快于在由另一种多晶型物构成时的变色)或机械特征(例如，片剂当储存时崩解，因为动力学上有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。多晶型物的不同物理特性可影响其加工。例如，由于例如其颗粒的形状或尺寸分布，一种多
晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物，或者可能更难于把杂质过滤或洗涤掉。
[0026]如本文所用，术语“溶剂化物”意指根据本公开的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且可接受以痕量向人类给药。
[0027]如本文所用，术语“水合物”意指根据本公开的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水。
[0028]如本文所用，术语“笼合物”意指呈晶格形式的化合物或其盐，其包含具有捕获在其中的客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)。
[0029]如果任何化合物(前药)在体内降解后产生本公开的化合物或其盐，则此种化合物包括在本公开中。如本文所用并且除非另有说明，否则术语“前药”意指可以在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是本公开的化合物的化合物。前药的实例包括但不限于化合物的代谢产物，其包括可生物水解的部分，诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分方便地形成羧酸酯。前药通常可以使用众所周知的方法来制备，诸如由《伯格的药物化学和药物发现(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)》第6版(Donald J.Abraham编辑，2001年，威利出版社(Wiley))和《前药的设计与应用(Design and Application of Prodrugs)》(H.Bundgaard编辑，1985年，哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers Gmfh))描述的那些。
[0030]本公开的化合物通常以治疗有效量给药。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物，包括化学式1的嘧啶-4-甲酰胺化合物作为活性成分[化学式1]2.根据权利要求1所述的药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：金载善，柳炯喆，林智雄，郑重根，金宣宙，孙涓堣，金亨儁，宋文玲，
申请(专利权)人：J二H生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：