一种马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊制造技术

本发明专利技术提出了一种马昔腾坦与硝酸异山梨酯缓释制剂，由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成，本发明专利技术通过制剂技术扩大制剂临床用药人群。临床用药人群。

【技术实现步骤摘要】
一种马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊


[0001]本专利技术涉及药物领域，本专利技术涉及马昔腾坦和硝酸异山梨酯药物组合物，特别涉及提高药物协同作用、降低药物的不良反应发生的组合物。
[0002]专利技术背景
[0003]硝酸异山梨酯(ISDN)主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯(ISMN)，后者释放一氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。其主要适应症包括冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。
[0004]马昔腾坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。外周水肿和体液潴留是马昔腾坦的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂(ERA)的已知不良反应。在PAH患者中开展的马昔腾坦安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg组水肿的发生率为 21.9％，安慰剂组为20.5％。患有基础性左心室功能障碍的患者开始内皮素受体拮抗剂(ERA) 治疗后有发生显著体液潴留的特定风险。在左心室功能障碍导致肺动脉高压的患者中开展了一项小型研究，结果表明与安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组有更多的患者发生显著体液潴留且因心力衰竭恶化而住院治疗。上市后有报告指出开始马昔腾坦治疗数周内发生了水肿和体液潴留，某些患者需要利尿剂干预或住院治疗失代偿性心力衰竭。
[0005]马昔腾坦片的推荐剂量是10mg，每日一次口服，半衰期t1/2为13小时；硝酸异山梨酯普通片口服给药，1次5-10mg，每日口服2-3次；硝酸异山梨酯缓释片口服一次20mg，每 8-12小时给予一次。
[0006]本专利技术所要解决的技术问题是：通过硝酸异山梨酯持续控制马昔腾达产生的不良反应，就要使硝酸异山梨酯持续发挥松弛血管平滑肌，降低心力衰竭发生率。
[0007]技术方案
[0008]专利技术目的：通过制剂技术解决马昔腾坦的心力衰竭的不良反应，扩大制剂临床用药人群，本专利技术提出了一种马昔腾坦与硝酸异山梨酯缓释制剂及其制备方法。
[0009]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯制成。
[0010]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
[0011]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
[0012]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂
包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份。
[0013]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1-1000份计，硝酸异山梨酯为2-2000份，填充剂5-100份、崩解剂.01-5份、抗黏剂0.1-5份、助流剂0.1-10份，缓释材料5-300份。
[0014]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份，填充剂5份、崩解剂0.5份、抗黏剂0.5份、助流剂0.5份，缓释材料5份。
[0015]一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：所述组合物马昔腾坦作为速释成分进行释放；硝酸异山梨酯在制剂按照先速释后控释的方式进行释放。
[0016]所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
[0017]所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；
[0018]所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
[0019]所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
[0020]所述隔离层为羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的任意一种或多种；
[0021]所述的缓释材料为羟丙甲纤维素50CP、羟丙甲纤维素4000、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的任意一种或多种；
[0022]所述增塑剂为中链甘油三酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二辛酯、聚乙二醇中的任意一种或多种；
[0023]所述溶剂为水、乙醇、甲醇、丙二醇、异丙醇中的任意一种或多种。
[0024]马昔腾坦的分析方法，其特征如下：
[0025]分析设备：HPLC Agilent Technologies 1200系列仪器，该仪器装有梯度泵光电二极管阵列检测器和定量体积为20μl的Rheodyne注射。
[0026]称取马昔腾坦对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1000ml含恩格列净1mg，作为对照溶液；
[0027]取含马昔腾坦的产品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
[0028]含马昔腾坦的产品包括：
[0029]A：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
[0030]B：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份。
[0031]C：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份，所述组合物马昔腾坦作为速释成分进行释放；硝酸异山梨酯在制剂按照先速释后控释的方式进行释放，速释制剂中的硝酸异山梨酯：控释制剂中的硝酸异山梨酯＝1:10-1:1。
[0032]D：实施例1的产品
[0033]E：实施例2的产品
[0034]F：实施例3的产品
[0035]色谱条件：Inertsil C8(250X4.6mm，5μm色谱柱)作为固定相，检测波长266nm，使用流动相A、流动相B梯度洗脱，用0.45μm过滤膜过滤器并脱气，柱温28
±
2℃，流动相流速1.5ml/min。
[0036]流动相的制备：乙酸铵(用冰醋酸调节pH 4.5)为流动相A、乙腈为流动相B。
[0037]洗脱梯度
[0038][0039]马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊中马昔腾坦、有关物质的分析方法
[0040]分析设备：HPLC Agilent Technologies 1200系列仪器，该仪器装有梯度泵光电二极管阵列检测器和定量体积为20μl的Rheodyne注射。
[0041]称取马昔腾坦对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯制成。2.一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。3.一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1-100份计，硝酸异山梨酯为2-20份...

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：