用于治疗或预防肌营养不良症的化合物及其在医药用途中的治疗、改善或预防用衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物和该新型化合物的医药用途。特别地，本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防包括杜兴氏肌萎缩症在内的肌营养不良症的新型化合物，以及该新型化合物的医药用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防肌营养不良症的化合物及其在医药用途中的治疗、改善或预防用衍生物
本专利技术涉及能够有效治疗或预防(进行性)肌营养不良症(包括杜兴氏肌萎缩症(Duchennemusculardystrophy))的新型化合物。本专利技术还涉及具有特定结构的化合物的肌营养不良症的治疗或预防用医疗用途。
技术介绍
肌营养不良症是属于先天性肌病的一系列遗传疾病，并且临床上表现为进行性肌无力和肌肉萎缩。伴性染色体遗传的杜兴氏肌萎缩是其中的代表性疾病，并且以每3500名男童中就有1名患有此疾病的频率发生。主要症状通常先表现为近端肌肉肌无力，难以从卧位站起、从椅子上起来及抬高物体等，并可伴有心肌病及肌张力反应(muscletensionreaction)。肌营养不良症主要发生的部位是四肢，并且随着肌肉的退化，肌肉本身变成了脂肪或结缔组织，由肌肉收缩和舒张产生力量的功能减退。疾病发作的还具有进展非常迅猛的。在肌肉中存在一种名为抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的蛋白质来维持功能。尤其是，在杜兴氏肌萎缩症(Duchennemusculardystrophy，DMD)的情况下，由于基因变化导致的这种蛋白质的缺失会引起肌肉无力。具体来说，X染色体上一个称为Xp21基因座的抗肌萎缩蛋白基因的突变导致抗肌萎缩蛋白浓度降低，并因补钙过量而导致肌肉细胞线粒体损伤。与此同时，作为低分子量化合物开发的DMD治疗剂，阿塔鲁伦(ataluren)(商品名:Translarna，美国专利6,992,096)已在欧洲获得批准。在突变的相应基因表达期间，该化合物直接作用于核糖体，使其对核糖体异常终止密码子(stopcodon)识别不太敏感，从而使得通过信使RNA(mRNA)进行蛋白质合成的子步骤进行得相对正常。由此，其具有诱导产生具有与通过正常基因表达产生的蛋白质类似的功能的蛋白质的机制。与此同时，在欧洲，阿塔鲁伦被有条件地批准用于5岁以上步行障碍患者的DMD治疗，而对于相同药物的美国FDA的结论是，很难视为该药品的疗效已经得到实质性的证明(参考:MuscularDystrophyNewsToday,2017.10)。这意味着需要有效重建临床试验，同时，需要更可靠地表达药物疗效。
技术实现思路
专利技术要解决的问题因此，本专利技术要解决的问题为，提供一种比阿塔鲁伦更加有效的新型化合物，以及它们的用于治疗和预防肌营养不良症的医疗用途。用于解决问题的手段为了解决以上问题，本专利技术提供了由以下化学式1表示的化合物。[化学式1]在化学式1中，L是选自由1至3个碳原子的直链或支链烷基和苄基构成的组。通过向现有的阿塔鲁伦中另外引入特定结构的官能团，本专利技术的新型化合物相比于阿塔鲁伦改善了生物利用度、吸收率、药物起效时间、结晶度、理化性质等。此外，引入的结构可在体内被分离为β-羟基β-甲基丁酸(beta-hydroxybeta-methylbutyricacid，HMB)，这是一种已应用于临床试验以治疗肌肉减少症(sarcopenia)的物质，也是一种由L-亮氨酸(一种氨基酸)生物合成的内源性物质。据报道，当从外部摄取时，HMB是一种可以防止肌肉萎缩和增加肌肉质量的物质(ArchivesofGerontologyandGeriatrics,2015,61,168；CurrentProteinandPeptideScience,2017,18)。因此，HMB是可进一步有助于本专利技术治疗或预防肌营养不良症的目的的物质。也就是说，本专利技术能利用阿塔鲁伦和HMB两者的药理作用的同时，还以拥有特定的结构的方式将它们结合在一起，这改善了各个方面，例如生物利用度、吸收率、药物起效时间、理化性质、结晶度等。这种结构也可以从根本上防止以各自分离的方式包含时可能出现的各种问题，例如药物间的相互作用和稳定性下降。在本专利技术的一个实施例中，化合物可以是如下化合物：1-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)乙基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyloxy)ethyl3-(5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate)；(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)甲基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯((3-hydroxy-3-methylbutanoyloxy)methyl3-(5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate)；2-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)乙基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(2-(3-hydroxy-3-methylbutanoyloxy)ethyl3-(5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate)；或者4-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)苄基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(4-(3-hydroxy-3-methylbutanoyloxy)benzyl3-(5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoate)。如本文所用，术语“本专利技术的化合物”不仅包括化学式1的各个化合物，还包括它们的包合物(clathrates)、水合物、溶剂化物或多晶型物。如本文所用，术语“多晶型物”是指本公开的化合物的固体结晶形式或其复合物。同一化合物的不同多晶型物可以表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，热或光)、压缩性和密度(在制剂化和产品制造中很重要)以及溶出度(dissolutionrates)(可能影响生物利用度)。稳定性的差异可能导致化学反应性的变化(例如，差异氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时变色更快)或机械特性的变化(例如，以动力学上有利的多晶型物的方式储存的片剂碎片转变成热力学上更稳定的多晶型物)或两者都有(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。多晶型物的不同物理性质可影响他们的加工。例如，一种多晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物或者可能比另一种更难过滤或洗涤除去杂质，这是由于例如其颗粒的形状或尺寸分布导致的。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的溶剂的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，溶剂是挥发性的、无毒的，并且可以以痕量施用给人类。如本文所用，术语“水合物”是指包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“包合物”是指包括能囚禁客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，孔道(channel))的晶格形式的化合物或其药学上可接受的盐，。本专利技术还提供一种用于治疗或预防肌营养不良症，特别是进行性肌营养不良症的药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物，其特征在于，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181227 KR 10-2018-01709651.一种由以下化学式1表示的化合物，其特征在于，
[化学式1]



在化学式1中，
L选自由1至3个碳原子的直链或支链烷基和苄基构成的组。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
所述化合物是1-(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)乙基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯；(3-羟基-3-甲基丁酰氧基)甲基3-(5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯；2-(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳炯喆，金载善，林智雄，李周永，宋文玲，金兑坤，
申请(专利权)人：J二H生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR