【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及二苯并氮杂类化合物的制备方法和作为干扰素激活蛋白激动剂的使用。
技术介绍
1、癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是目前严重危害人类生命健康的一大顽症。根据国家癌症中心研究所的数据表明[journal of national cancer center,2022(2):1-9]，2016年，中国约有406万新发癌症病例，约有241万人死亡。其中，肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌占据癌症新发病例总数的57.4％，肺癌是男性最常见的癌症，占所有新发癌症病例的24.6％，乳腺癌是女性中最常见的癌症病例，占所有新发癌症病例的68.83％，近年来，由于生活方式的转变和人口老龄化、环境污染等客观因素产生的影响，导致我国恶性肿瘤的发病率持续上升，成为第一位致死疾病。在全球范围内，2020年中国新发癌症病例占全球23.7％，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50％。面对日益严峻的抗癌形势，因此抗癌难题的解决刻不容缓。
2、癌症是由于机体细胞发生突变，过度增殖破坏周围组织正常运作而引起的疾病，即恶性肿瘤。主要的遗传改变有原癌基因转变为癌基因和抑癌基因的失活，恶性肿瘤的临床表现因其所在的位置以及发展程度的不同而不同，但恶性肿瘤早期多无明显症状，等患者出现特异性症状时，肿瘤已经属于晚期。因为肿瘤的多样性、分布范围的特异性和人身体素质的差异性，所以大部分患者需要进行综合诊治。往往采用手术、化疗、物理放射治疗、免疫治疗、中医治疗等方法。其中药物治疗是一个重要环节，近几十年来随着生命科学技术的进展，药物
3、随着肿瘤分子生物学与基因组学的不断发展，分子靶向治疗和免疫治疗成为当前肿瘤治疗的新颖方案。尤其是免疫治疗成为目前研究的热点之一，由于固有免疫反应是宿主抵御外来病原微生物的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体识别外源病原体，激活信号转导通路，诱导干扰素、炎症因子等的分泌，进而使宿主细胞产生防御能力。干扰素激活蛋白(sting)是固有免疫反应中一个重要分子，主要通过cg as-sting通路发挥免疫防御和抗肿瘤作用。随着sting晶体结构的报道，为人们通过基于结构的药物设计，发现新型sting激动剂的研究提供了一定的基础。因此，sting是一个非常有意义的药物靶点，可以通过设计sting的激动剂激活sting通路，进而发挥抗肿瘤、抗病毒以及抗菌的作用，sting激动剂的研究也受到了科学界的广泛关注。而sting(干扰素激活蛋白)激动剂是近年来分子生物学研究重点之一，作为免疫治疗靶点被广泛应用于临床研究。实验证明它直接与病毒增殖、基因转录以及抗癌药的研究密切相关。而许多药物如nbtxr-3、exosting、imsa-101等都是通过影响sting通路而发挥细胞的固有免疫效应,因此，sting常常作为筛选抗癌药物的免疫治疗新靶点(sting,a promising target for small molecular immu nemodulator:a review,european journal of medicinal chemistry 211(2021)113113；the cgas-sting defense pathway and its counteraction by viruses,cell hostµbe,2016,19(2):150-158)。因此已经有很多化合物进入临床(the potential of stingagonists is explored in cancer，targeted therapies in oncology,2022,11(4),63)。虽然现有作为干扰素激活蛋白激动剂的药物不少，但往往化学结构复杂，合成困难，有些甚至为生物制品，因而价格昂贵，因此还需要进一步针对抗癌相关药物进行深入研究。。
技术实现思路
1、本专利技术就涉及二苯并氮杂类化合物的制备方法和作为干扰素激活蛋白激动剂的使用,得到化学结构简单、合成简洁的小分子化合物作为干扰素激活蛋白激动剂将有助于解决现有存在的问题。
2、我们经过化学合成和生物实验欣喜地发现，下文化学结构式范围内的二苯并[b,f]氮杂具有激动干扰素激活蛋白(sting)的活性，因而可用作抗菌、抗病毒和抗肿瘤药物。
3、本专利技术技术方案如下：
4、一种二苯并氮类化合物，二苯并氮类化合物为式i所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
5、
6、其中，
7、x为氢、氧、硫、c1-6烷氧基、c1-6烷巯基；
8、y为氢、烷基、氨甲酰基、n-c1-6烷基取代的胺甲酰基、乙酰基或其他含3-10个碳的酰基；
9、其中，r1、r2分别为各自苯环上任选地存在的0-5个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、卤素、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、氨基、被c1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
10、优选地，二苯并氮类化合物为式ii所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
11、
12、其中，r1、r2分别为各自苯环上任选地存在的0-5个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、卤素、c1-6烷基、羟基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、氨基、被c1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。
13、进一步优选地，其为式ii所示化合物，其中，r1为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、卤素、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基。
14、进一步优选地，其为式ii所示化合物，其中，r2为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、c1-6烷氧基。
15、任一项所述的二苯并氮类化合物，所述二苯并氮类化合物选自以下化合物：
16、5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
17、或6,7-二甲基-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
18、或6,7-二甲基-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-醇、
19、或7,8-二甲基-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
20、或6-氯-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
21、或7-氯-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
22、或8-甲氧基-5,11-二氢-10h-二苯并[b,f]氮杂-10-酮、
23、或3-甲氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种二苯并氮类化合物，其特征在于，二苯并氮类化合物为式I所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，二苯并氮类化合物为式II所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
3.根据权利要求2所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，其为式II所示化合物，其中，R1为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求2所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，其为式II所示化合物，其中，R2为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、C1-6烷氧基。
5.权利要求1-4任一项所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，所述二苯并氮类化合物选自以下化合物：
6.权利要求1-5任一项所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，所述二苯并氮类化合物合成中间体为式III所示化合物：
7.根据权利要求6所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，所述式III所示化合物采用取代苯胺和取代邻溴
8.权利要求1-6任一项所述的二苯并氮类化合物或其立体异构体、或其药学可接受的盐、溶剂合物在制备用于治疗或预防与干扰素激活蛋白通路相关的肿瘤以及病毒和细菌引起的疾病药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种二苯并氮类化合物，其特征在于，二苯并氮类化合物为式i所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，二苯并氮类化合物为式ii所示化合物或其立体异构体、或者其药学可接受的盐、溶剂合物：
3.根据权利要求2所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，其为式ii所示化合物，其中，r1为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团：氢、卤素、c1-6烷基、羟基、c1-6烷氧基。
4.根据权利要求2所述的二苯并氮类化合物，其特征在于，其为式ii所示化合物，其中，r2为任选的1-3个不同的取代基，并各自独立地选自以下基团...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨尚金，吕海军，郭佳佳，陈萌，王晓丽，商营利，
申请(专利权)人：河北中科金辉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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