【技术实现步骤摘要】
本技术部分涉及使用分子开关来控制治疗性细胞的活性或消除治疗性细胞的方法，所述分子开关采用不同异二聚化剂配体，结合其他多聚体配体。本技术可例如用于活化或消除用于促进植入的细胞，用于治疗疾病或病况，或用于控制或调节表达嵌合抗原受体或重组t细胞受体的治疗性细胞的活性。
技术介绍
1、向患者施用修饰或未修饰细胞(例如t细胞)的细胞疗法的使用越来越多。在一些示例中，将细胞遗传工程化以表达异源基因，然后向患者施用这些修饰细胞。异源基因可用于表达嵌合抗原受体(car)，所述嵌合抗原受体是人工受体，其被设计为向t细胞传递抗原特异性而不需要mhc抗原呈递。它们包括抗原特异性组分、跨膜组分和胞内组分，所述胞内组分被选择用于活化t细胞并提供特异性免疫。表达car的t细胞可用于各种疗法，包括癌症疗法。这些治疗被例如用于靶向用于消除的肿瘤，以及用于治疗癌症和血液病症，但这些疗法可能具有不利的负作用。
2、在治疗性细胞诱导的不良事件的一些情况下，需要快速且几乎完全地消除治疗性细胞。过度的中靶(on-target)效应(例如针对大肿瘤肿块的那些)可导致与肿瘤溶解综合征(tls)、细胞因子释放综合征(crs)或巨噬细胞胞活化综合征(mas)相关的细胞因子风暴(cytokine storm)。因此，人们对开发稳定、可靠的“自杀基因”非常感兴趣，该自杀基因可在转移的t细胞或干细胞在治疗后触发严重不良事件(sae)或变得失效(obsolete)时消除它们。然而在一些情况下，对疗法的需求可能仍然存在，并且可能有方式来降低负面作用，同时维持足够的疗法水平。<...
【技术保护点】
1.一种修饰细胞，其包含
2.一种核酸，其包含可操作地连接到以下的启动子
3.根据权利要求2所述的核酸，其中所述启动子可操作地连接到第三多核苷酸，其中所述第三多核苷酸编码异源蛋白质，其中所述异源蛋白质优选地是嵌合抗原受体，更优选地是重组TCR。
4.一种修饰细胞，其用根据权利要求2或3所述的核酸转导或转染。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述FKBP12变体多肽包含氨基酸残基36处的氨基酸取代，其中位置36处的所述氨基酸取代优选地选自由缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和丙氨酸组成的组。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述FKBP12变体多肽区是FKBP12v36多肽区。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述FKBP12变体多肽区结合瑞米达西、AP20187或AP1510。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述FRB变体多肽
9.根据权利要求1-8中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述FRB变体多
10.根据权利要求1-9中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述细胞或所述核酸包含编码嵌合抗原受体的多核苷酸，其中所述嵌合抗原受体包含(i)跨膜区、(ii)T细胞活化分子和(iii)抗原识别部分。
11.根据权利要求10所述的修饰细胞或核酸，对于第(ii)项，其中所述T细胞活化分子选自由以下组成的组：含有ITAM的信号1赋予分子、Syk多肽、ZAP70多肽、CD3ζ多肽和Fcε受体γ(FcεR1γ)亚基多肽。
12.根据权利要求10或11所述的修饰细胞或核酸，其中所述抗原识别部分
13.根据权利要求1-12中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞包含编码重组T细胞受体的多核苷酸，其中所述重组T细胞受体结合选自由PRAME、Bob-1和NY-ESO-1组成的组的抗原性多肽。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述促细胞凋亡多肽选自由以下组成的组：胱天蛋白酶1、胱天蛋白酶2、胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶4、胱天蛋白酶5、胱天蛋白酶6、胱天蛋白酶7、胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9、胱天蛋白酶10、胱天蛋白酶11、胱天蛋白酶12、胱天蛋白酶13或胱天蛋白酶14、FADD(DED)、APAF1(CARD)、CRADD/RAIDDCARD)、ASC(CARD)、Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、RIPK3和RIPK1-RHIM。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述促细胞凋亡多肽是胱天蛋白酶多肽，其中所述胱天蛋白酶多肽优选地是胱天蛋白酶-9多肽，其中所述胱天蛋白酶-9多肽优选地包含SEQ ID NO:300的氨基酸序列和/或缺少CARD结构域，并且其中所述胱天蛋白酶多肽最优选地是包含选自由表5或6中的催化活性胱天蛋白酶变体组成的组的氨基酸取代的修饰的胱天蛋白酶-9多肽，优选地所述胱天蛋白酶多肽是包含选自由D330A、D330E和N405Q组成的组的氨基酸取代的修饰的胱天蛋白酶-9多肽。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述截短的MyD88多肽具有SEQ ID NO:214或305的氨基酸序列或其功能片段。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述MyD88多肽区具有SEQ ID NO:282的氨基酸序列或其功能片段。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中缺少CD40胞外结构域的CD40胞质多肽区具有SEQ ID NO:216的氨基酸序列或其功能片段。
19.根据权利要求1所述的修饰细胞，其中在(I)的修饰的细胞中，
20.根据权利要求1所述的修饰细胞，其中在(I)的修饰的细胞中，
21.根据权利要求3所述的核酸，其中在(I)的核酸中，所述FRB结构域多肽或FRB变体多肽区和所述FKBP12多肽区位于所述嵌合促细胞凋亡多肽的所述促细胞凋亡多肽区的氨基端，并且
22.根据权利要求3所述的核酸，其中在(I)的核酸中，所述FRB结构域多肽或FRB变体多肽区和所述FKBP12多肽区位于所述嵌合促细胞凋亡多肽的所述促细胞凋亡多肽区的氨基端，并且，
23.根据权利要求1和4-20中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞是
...【技术特征摘要】
1.一种修饰细胞，其包含
2.一种核酸，其包含可操作地连接到以下的启动子
3.根据权利要求2所述的核酸，其中所述启动子可操作地连接到第三多核苷酸，其中所述第三多核苷酸编码异源蛋白质，其中所述异源蛋白质优选地是嵌合抗原受体，更优选地是重组tcr。
4.一种修饰细胞，其用根据权利要求2或3所述的核酸转导或转染。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述fkbp12变体多肽包含氨基酸残基36处的氨基酸取代，其中位置36处的所述氨基酸取代优选地选自由缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和丙氨酸组成的组。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述fkbp12变体多肽区是fkbp12v36多肽区。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述fkbp12变体多肽区结合瑞米达西、ap20187或ap1510。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述frb变体多肽
9.根据权利要求1-8中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述frb变体多肽区
10.根据权利要求1-9中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述细胞或所述核酸包含编码嵌合抗原受体的多核苷酸，其中所述嵌合抗原受体包含(i)跨膜区、(ii)t细胞活化分子和(iii)抗原识别部分。
11.根据权利要求10所述的修饰细胞或核酸，对于第(ii)项，其中所述t细胞活化分子选自由以下组成的组：含有itam的信号1赋予分子、syk多肽、zap70多肽、cd3ζ多肽和fcε受体γ(fcεr1γ)亚基多肽。
12.根据权利要求10或11所述的修饰细胞或核酸，其中所述抗原识别部分
13.根据权利要求1-12中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞包含编码重组t细胞受体的多核苷酸，其中所述重组t细胞受体结合选自由prame、bob-1和ny-eso-1组成的组的抗原性多肽。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的修饰细胞或核酸，其中所述促细胞凋亡多肽选自由以下组成的组：胱天蛋白酶1、胱天蛋白酶2、胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶4、胱天蛋白酶5、胱天蛋白酶...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·H·贝尔，M·T·董，M·R·柯林森波茨，A·E·福斯特，D·M·斯班赛，
申请(专利权)人：贝里坤制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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