【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的实施方案涉及用于治疗前列腺癌的组合物和方法。特别地，本专利技术的实施方案涉及用于靶向hk2的疗法的放射性缀合物组合物。以电子方式提交的参考序列表本申请包含序列表，该序列表作为ascii格式的序列表经由efs-web以电子方式提交，文件名为“jbi6423wopct1_seqlisting.txt”并且创建日期为2022年5月12日，并且大小为17kb。经由efs-web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术介绍
1、前列腺癌是最常见的癌症形式之一。肿瘤的生长通常是在长时间内发生的过程。前列腺癌通常是轻度形式的癌症。事实上，大多数被诊断患有前列腺癌的人存活并恢复。少数人遭遇更具侵袭性形式的前列腺癌，其在早期阶段转移。这种侵袭性形式的前列腺癌只有在癌症已经扩散到囊外组织之前在早期阶段被诊断时才可以治愈。
2、随着多种新药剂陆续获批，转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者管理格局发生了改变，这些药剂包括雄激素受体(ar)导向疗法(例如，恩扎鲁胺和醋酸阿比特龙加泼尼松)、化学疗法(例如，...
【技术保护点】
1.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性缀合物包含至少一种缀合至对hK2具有结合特异性的抗体的放射性金属络合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列；所述轻链可变区包含SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述重链...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述放射性缀合物包含至少一种缀合至对hk2具有结合特异性的抗体的放射性金属络合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含seq id no:1和seq id no:2和seq id no:3的氨基酸序列；所述轻链可变区包含seq id no:4和seq id no:5和seq id no:6的氨基酸序列。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，所述重链可变区与seq id no:8的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性，所述轻链可变区与seq id no:9的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述抗体包含含有seq id no:8的氨基酸序列的重链可变区(vh)和含有seq id no:9的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链恒定区和轻链恒定区，所述重链恒定区与seq id no:10的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性，所述轻链恒定区与seq id no:11的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含有seq id no:10的氨基酸序列的重链恒定区和含有seq id no:11的氨基酸序列的轻链恒定区。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述抗体包含重链和轻链，所述重链与seq id no:12的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性，所述轻链与seqid no:13的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％序列同一性。
9.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述抗体包含具有seq id no:12的氨基酸序列的重链和具有seq id no:13的氨基酸序列的轻链。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述放射性金属选自由以下项组成的组：225ac、111in、177lu、32p、47sc、67cu、77as、89sr、90y、99tc、105rh、109pd、111ag、131i、134ce、149tb、152tb、155tb、
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述放射性金属络合物包含选自由以下项组成的组的螯合剂：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)、s-2-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]-十五碳-1(15),11,13-三烯-4-(s)-(4-异硫氰基苄基)-3,6,9-三乙酸(pcta)、5-s-(4-氨基苄基)-1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三(乙酸)(do3a)以及它们的衍生物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述放射性金属络合物包含为dota的螯合剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述放射性金属络合物包含螯合至dota的225ac。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述放射性缀合物包含螯合至以下项的放射性金属：(a)式(iv)的化合物
16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约350μci的靶向比活性。
17.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约300μci的靶向比活性。
18.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约250μci的靶向比活性。
19.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约200μci的靶向比活性。
20.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约150μci的靶向比活性。
21.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci至约100μci的靶向比活性。
22.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约150μci至约250μci的靶向比活性。
23.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约50μci的靶向比活性。
24.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约100μci的靶向比活性。
25.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约150μci的靶向比活性。
26.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中所述放射性金属为225ac并且所述放射性金属提供每约2mg总抗体约200μci的靶向比活性。
27.根据权利要求2至26中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1μci/ml至约100μci/ml、或约5μci/ml至约75μci/ml、或约10μci/ml至约60μci/ml、或约12.5μci/ml至约50μci/ml、或约12.5μci/ml、或约25μci/ml、或约37.5μci/ml、或约50μci/ml的靶向放射性浓度。
28.根据权利要求2至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1mg至约5mg总抗体、或约1mg至约4mg总抗体。
29.根据权利要求2至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1mg至约3mg总抗体。
30.根据权利要求2至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1.5mg至约2.5mg总抗体。
31.根据权利要求2至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约2mg总抗体。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含一种或多种辐射防护剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种辐射防护剂包括抗坏血酸钠、龙胆酸或它们的组合。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种辐射防护剂包括抗坏血酸钠。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种辐射防护剂包括龙胆酸。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂还包含一种或多种表面活性剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述一种或多种表面活性剂包括聚山梨酸酯20。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂还包含乙酸盐缓冲液。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含放射性缀合物、抗坏血酸钠、聚山梨酸酯20、乙酸盐缓冲液和水。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含放射性缀合物、约24mm至28mm乙酸盐、约0.25％至0.75％抗坏血酸钠和约0.01％至0.1％聚山梨酸酯20的水溶液。
41.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含放射性缀合物、约25mm乙酸盐、约0.5％抗坏血酸钠和约0.04％聚山梨酸酯20的水溶液。
42.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含放射性缀合物、约26.75mm乙酸盐、约0.5％抗坏血酸钠和约0.04％聚山梨酸酯20的水溶液。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述药物组合物具有约5至约6(例如，约5.5)的ph。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含任何防腐剂。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含任何蔗糖。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含任何单糖、二糖、寡糖或多糖。
47.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含任何单糖或二糖。
48.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含任何二糖。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2℃至8℃的温度范围处稳定至少96小时或至少120小时。
50.根据权利要求2至49中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的剂量具有约1ml至约20ml、或约1ml至约10ml、或约2ml至约6ml、或约3ml至约5ml、或约4ml的体积。
51.根据权利要求2至49中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的剂量包含每约4ml剂量约2mg总抗体。
52.根据权利要求2至51中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.01mg/ml至5.0mg/ml、或约0.1mg/ml至1.0mg/ml、或约0.4mg/ml至0.6mg/ml、或约0.5mg/ml的量的总抗体(例如，其中总抗体包含缀合物中间体和放射性缀合物的总量)。
53.根据权利要求2至52中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含非放射性标记的抗体，其中所述非放射性标记的抗体是与缀合至所述放射性金属络合物的所述抗体相同的抗体。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述缀合抗体和所述非放射性标记抗体的总量不超过约10mg、或约9mg、或约8mg、或约7mg、或约6mg、或约5mg、或约4mg、或约3mg、或约2mg。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，包括向所述患者静脉内施用所述药物组合物。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，包括在将所述放射性金属螯合至缀合物中间体以形成所述放射性缀合物后约168小时内、或约144小时内、或约120小时内、或约96小时内、或约72小时内、或约48小时内、或约24小时内向所述患者施用所述药物组合物。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，包括每约4周向所述患者施用一次所述药物组合物。
58.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，包括每约8周向所述患者施用一次所述药物组合物。
59.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，包括每约12周向所述患者施用一次所述药物组合物。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
61.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是非局部前列腺癌。
62.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
63.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是去势抵抗性前列腺癌(crpc)。
64.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
65.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是伴有腺癌的mcrpc。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述患者的睾酮去势水平为约50ng/dl或更低。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的方法，其中所述患者先前已暴露于至少一种雄激素受体(ar)靶向疗法。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述ar靶向疗法是醋酸阿比特龙、恩扎鲁胺、阿帕他胺、达洛鲁胺或前述任一种的组合。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中所述患者先前进行过化学疗法。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述化学疗法涉及施用紫杉烷。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述患者先前进行过睾丸切除术或医学阉割。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的方法，其中所述患者正在接受用促性腺激素释放激素(gnrh)激动剂或拮抗剂进行的雄激素去势疗法。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·萨尔特，N·萨克塞纳，C·迪维吉，J·奥多诺休，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：
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