【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途，该类芳基磺酰胺类化合物属于nav1.8阻滞剂，属于医药化学。
技术介绍
1、慢性疼痛是指持续3月以上的疼痛，具有顽固性、难治性和反复性发作的特点，不仅影响病人的身体机能和正常生活，也给家庭和社会带来了极大的负担。慢性疼痛病因复杂、机制不清以及常伴有情绪和心理障碍，一直缺少有效的药物和方法去治疗。目前，临床上对于治疗慢性疼痛药物的使用，治疗效果不佳，长期用药副作用大。因此，患者和医务工作者都希望能够开发一种有效的镇痛药物来治疗慢性疼痛，在增强药效的基础上减小相关的副作用，如恶心、呕吐和依赖性等。
2、电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成，是感觉神经元兴奋性的重要决定因素。nav1.8是电压门控钠通道亚型之一，由基因scn10a编码，主要在外周神经元表达。对nav1.8的突变研究发现，它与神经性病理疼痛以及痛觉敏感性有关，在慢性神经病理性和慢性炎性痛中发挥着重要的作用。在一些动物疼痛模型中，证明nav1.8 mrna的表达水平在背根神经节中是增加的。另外，有研究发现在神经鞘内注射nav1.8反义核苷酸，不但减少了动物疼痛模型中的自发痛和痛觉过敏，还降低了机械异常痛。
3、通过调节nav1.8的表达以及相关动物实验的研究，证实nav1.8在慢性疼痛中的相关作用。已有的nav1.8选择性阻滞剂，如a-803467，虽然能够有效阻滞钠离子通道，但是其生物利用度低，以及不具备良好的物理化学性质，限制了其应用。
4、因此，开
技术实现思路
1、在长期的研究中，专利技术人团队合成了一类芳基磺酰胺类化合物，并发现其具有镇痛活性，能减轻慢性疼痛，为临床的镇痛用药提供更多选择。基于此，提出了一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途。
2、为了实现上述技术目的，提出如下技术方案：
3、本技术方案的第一目的，在于提供：一类芳基磺酰胺类化合物，用如下的通式（ⅰ）表示：
4、
5、（ⅰ）；
6、其中，r1为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
7、r2为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
8、r3为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
9、r4为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
10、r5为氢基、c1-c10烷基、卤素、氰基、羟基或羧基；
11、n为0-10。
12、优选的，r1和r3均为甲基，r2和r4均为氢基，r5为cl、f或br；n的取值范围为1-2。
13、更为具体的，芳基磺酰胺类化合物包括如下结构式：
14、、、、、和。
15、本技术方案的第二目的，在于提供：一类芳基磺酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：
16、s1：将芳香烃类化合物a与苯磺酰氯类化合物b进行亲电取代反应，得到产物c；
17、s2：将产物c与氯磺酸类化合物d进行亲电取代反应，得到产物e；
18、s3：将产物e与金刚烷胺类化合物f进行hinsberg反应，即得芳基磺酰胺类化合物。
19、涉及的合成路线如下：
20、；
21、其中，r1为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
22、r2为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
23、r3为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
24、r4为氢基、c1-c5的烷基、氨基、卤素、氰基、羟基或羧基；
25、r5为氢基、c1-c10烷基、卤素、氰基、羟基或羧基；
26、n为0-10。
27、优选的，r1和r3均为甲基，r2和r4均为氢基，r5为cl、f或br；n的取值范围为1-2。
28、进一步的，所述步骤s1的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为0-30℃，反应时间为16-48 h。
29、进一步的，所述步骤s2的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为30-50℃，反应时间为6-24h。
30、进一步的，所述步骤s3在碱的作用下进行hinsberg反应，和/或，hinsberg反应在溶剂2-甲基四氢呋喃或溶剂二氯甲烷中进行。
31、进一步的，所述碱为三乙胺、二（异丙基）氨基锂、nah、正丁基锂或正己基锂。
32、进一步的，所述hinsberg反应的温度为30-35℃，反应时间为6-48 h。
33、本技术方案的第三目的，在于提供：一种所述的芳基磺酰胺类化合物的用途，包括用于制备慢性疼痛的制品。更为具体的，其用于制备治疗慢性疼痛（包括慢性炎症性疼痛和慢性神经病理性疼痛）的靶向nav1.8的阻断剂。
34、本技术方案的第四目的，在于提供：一种药物组合物，包括所述的芳基磺酰胺类化合物或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其中，药物组合物是用于慢性疼痛的药物组合物。
35、在专利技术中，提供的化合物和衍生物可以根据iupac（国际纯粹与应用化学联合会）或 cas（化学文摘服务社，columbus，oh）命名系统命名。
36、关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本专利技术没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。其中：
37、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换，可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代；
38、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基；
39、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如 1 至 4 个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基（正丙基和异丙基）、丁基（正丁基、异丁基和叔丁基）、戊基（正戊基、异戊基和新戊基）和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1-c6烷氧基。
40、 “卤素”为氟、氯、溴或碘；
41、“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环，其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
42、“杂芳基”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环基，其中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，用如下的通式（Ⅰ）表示：
2.根据权利要求1所述的一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，所述芳基磺酰胺类化合物包括如下结构式：
3.一类根据权利要求1-2中任意一项所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为0-30℃，反应时间为16-48h。
5.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为30-50℃，反应时间为6-24h。
6.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S3的Hinsberg反应在碱的作用下进行，和/或，Hinsberg反应在溶剂2-甲基四氢呋喃或溶剂二氯甲烷中进行。
7.根据权利要求6所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二（异丙基）氨基锂、NaH、正丁基锂或
8.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述Hinsberg反应的温度为30-35℃，反应时间为6-48 h。
9.一种根据权利要求1-2中任意一项所述芳基磺酰胺类化合物的用途，其特征在于，包括用于制备治疗慢性疼痛的制品。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1-2中任意一项所述的芳基磺酰胺类化合物或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其中，药物组合物是用于治疗慢性疼痛的药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，用如下的通式（ⅰ）表示：
2.根据权利要求1所述的一类芳基磺酰胺类化合物，其特征在于，所述芳基磺酰胺类化合物包括如下结构式：
3.一类根据权利要求1-2中任意一项所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤s1的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为0-30℃，反应时间为16-48h。
5.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤s2的亲电取代反应在氯化铝的作用下进行，亲电取代反应的温度为30-50℃，反应时间为6-24h。
6.根据权利要求3所述的芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏星，
申请(专利权)人：四川大学华西第二医院，
类型：发明
国别省市：
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