【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(i)的化合物或其盐、溶剂化物、共晶、互变异构体或混合物。此外，本专利技术涉及包含这些化合物的药物组合物。此外，本专利技术涉及用作药剂的式(i)的化合物或其盐、溶剂化物、共晶、互变异构体或混合物或药物组合物以及用于治疗或改善癌症的式(i)的化合物或其盐、溶剂化物、共晶、互变异构体或混合物或药物组合物。任选地，式(i)的化合物或其盐、溶剂化物、共晶、互变异构体或混合物或药物组合物与第二治疗剂(特别是抗癌剂)组合施用。
技术介绍
1、癌症是在发达国家和发展中国家中的个体面临的最重要的健康状况之一。据报导，仅在美国，就有三分之一的人在其一生中将患上癌症。此外，通常超过一半被诊断患有癌症的患者最终死于该疾病。虽然在某些癌症的早期检测和治疗中取得了重大进展，其他癌症更难以检测和/或治疗。
2、mapk途径的致癌性活化是许多人类癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌(nsclc)的标志性特征。可使用小分子或抗体对活化的致癌基因进行药理上地抑制。然而，受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂和其他靶向致癌基因的抑制剂的临床抗肿瘤效果并不持久。通常会产生对这些抑制剂的抗性。更具体而言，egfr抑制剂(egfri)的临床抗肿瘤作用并不持久。取决于治疗剂和临床设定，对egfr抑制剂的抗性通常在9至19个月内产生(参见leonetti etal.,bjc,2019,121,pp.725-737)。因此，期望开发一种会预防癌症患者的耐药性的癌症治疗模式。
3、另外，癌细胞的基因改变经常影响对细胞周期的控制、增殖、分化和/或信号传
4、例如，在与“去势抗性”前列腺癌(castration resistant prostrate cancer，crpc)相关的情况下观察到相同的情况。前列腺癌的长期疾病控制需要一系列抑制雄性激素受体(ar)信号传导的激素疗法，因为前列腺癌的生存和进展极度依赖于ar功能。然而，虽然靶向ar的疗法抑制了肿瘤生长，疾病很少被消除，并且通过恢复的ar功能获得对疗法的抗性。crpc表型的获得是通过ar途径的再活化介导。乙酰转移酶p300直接调节前列腺癌细胞中的ar水平和ar信号传导活性(zhong et al.,‘p300 acetyltransferase regulatesandrogen-receptor degradation and pten-deficient prostate turn oogenesis,’cancer res.,vol.74,pp.1870-1880,2014)。因此，p300功能的治疗性调节会靶向所有已知的导致crpc发展的适应性机制。已批准的疗法和那些临床研究中的疗法主要仅靶向这些细胞机制中的一者或其他者。与当前和其他实验性治疗策略相比，p300功能的调节直接为更广泛地调节crpc中的ar活性提供了机会。此外，据显示最近批准的药剂的抗药机制为ar依赖性的(cai,c.et al.,(2011)‘intratumoral de novo steroid synthesis activatesandrogen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulatedby treatment with cypl7al inhibitors,’cancer res.,vol.71,pp.6503-6513)。j.welti等人验证了靶向p300/cbp作为致命性pc的治疗策略(cancer discovery,march28,2021,doi:10.1158/2159-8290)。特别地，显示小分子抑制剂抑制pc细胞系中的细胞增殖，并且降低ar和c-myc调节的基因表达。因此，p300的调节应抑制对当前疗法的抗性，并且可能提供改善和持续的疗效和更大的临床效用。
5、同样地，据报导组蛋白乙酰转移酶cbp/p300涉及复发性白血病相关染色体易位，并且是细胞生长的关键调节剂。因此，产生cbp/p300抑制剂的努力具有临床价值(s.picaudet al.,“generation of a selective small molecule inhibitor of the cbp/p300bromodomain for leukemia therapy”,cancer res.,2015,vol.75,pp.5106-5119)。据进一步报导，一种有效且选择性的cbp抑制剂调节对应于aml肿瘤模式的抗肿瘤活性的myc表达，并且相同的化合物会损害foxp3表达和treg功能，进一步暗示cbp溴结构域抑制作为新颖小分子策略以用于癌症免疫疗法(f.a.romero et al.,j.med.chem.,2017,60,pp.9162-9183)。
6、与p300一样，creb(环amp响应组件结合蛋白)结合蛋白(cbp)是一种在人类细胞中用作为转录共活化因子的乙酰转移酶。cbp和p300皆具有单一溴结构域(bromodomain，brd)和赖氨酸乙酰转移酶(kat)结构域，其参与组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰和募集。cbp和p300在保守功能域中具有高度的序列相似性(参见duncan a.hay et al,jacs2014,135,9308-9319)。因此，cbp功能的调节为治疗某些癌症提供了一条有希望的途径。据此，可调节(例如，抑制)p300和/或cbp的功能的化合物在癌症治疗中是令人感兴趣的。
7、在cbp中具有功能丧失突变的肿瘤对p300上瘾(addicted)并且对p300抑制特别敏感(参见ogiwara et al.2016cancer discovery.6；430-445)。相反地，具有p300突变的肿瘤对cbp抑制特别敏感。基因分析揭露高达15％的非小细胞和小细胞肺肿瘤具有这些功能丧失突变。在高达25％的膀胱癌中也发现了类似的突变。据此，可调节(例如，抑制)p300和/或cbp的功能的化合物在具有这些分子变化的肿瘤的癌症疗法中是令人感兴趣的。
8、此外，cbp/p300调节关键肿瘤免疫检查点蛋白(诸如，ctla4/pd-l1)的表达(参见casey et al.,science.352；p227-231,2016)，并且在涉及肿瘤免疫逃脱的t调节细胞的分化和功能中产生重要作用。因此，可调节(例如，抑制)p300和/或cbp的功能的化合物与靶向肿瘤-免疫系统的药剂的组合在癌症治疗方面是令人感兴趣的。
9、鉴于上述情况，需要靶向p300和/或cbp的化合物。预期此类化合物能够治疗癌症和/或预防耐药性的发展。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供具有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中R3a是5元杂芳族环，其中所述杂芳族环包含一个或多个相同或不同的选自O和N的杂原子，以及其中各可取代的碳或杂原子是独立地为未经取代或经一个或多个相同或不同的选自CH3和氧杂环丁烷基的取代基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3b选自H、F以及CH3。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物是
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物是
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物是
8.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物是
9.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物是
10.一种药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1至9中任一项的化合物和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的
12.一种权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的药物组合物，其用于治疗或改善癌症，其中所述癌症优选地选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆管癌、膀胱癌、胰脏癌、甲状腺癌、卵巢癌、结肠直肠肿瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、乳腺癌、食道癌、头颈癌以及神经胶质瘤，特别是多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、前列腺癌以及非小细胞肺癌。
13.一种权利要求12的使用的化合物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与第二治疗剂组合使用，以及其中所述治疗剂优选是抗癌剂。
14.一种权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的药物组合物和EGFR抑制剂的组合，其用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，其中所述NSCLC展现EGFR中的致癌性改变。
15.一种权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的药物组合物，其用于治疗或改善纤维化疾病，其中所述纤维化疾病优选是特发性肺纤维化(IPF)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中r3a是5元杂芳族环，其中所述杂芳族环包含一个或多个相同或不同的选自o和n的杂原子，以及其中各可取代的碳或杂原子是独立地为未经取代或经一个或多个相同或不同的选自ch3和氧杂环丁烷基的取代基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中r3b选自h、f以及ch3。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物选自：
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物是
6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物是
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物是
8.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物是
9.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述式(i)的化合物是
10.一种药物组合物，其包含药学有效量的权利要求1至9中任一项的化合物和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种权利要求1至9...
【专利技术属性】
技术研发人员：CH·法布里蒂乌斯，K·赫金，D·格鲁伯，R·福尔默，S·弗吕基格曼瓜尔，T·博纳克，M·施维尔，D·施密茨罗默，
申请(专利权)人：托雷莫治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。