【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及阿尔茨海默病的预防和/或治疗药物。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种全球流行的神经退行性疾病，俗称老年痴呆。ad标志性病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)的沉积，以及神经元内微管相关蛋白(microtubule-associated protein，tau)的过度磷酸化和被剪切导致神经神经元纤维缠结，这些病理特征同时伴有进行性记忆和认知功能障碍。目前，美国食品药品监督管理局(food and drug administration，fda)批准用于治疗ad的药物仅有5种，分为乙酰胆碱酯酶抑制剂(4种)和谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)，但这些药物通常只能暂时缓解病症，不能治愈或者延缓病情发展。脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor，bdnf)是神经营养因子家族的主要成员之一，是脑内含量最丰富的神经营养因子。bdnf主要通过与其高亲和力酪氨酸激酶受体b(tyrosine kinase receptorb，trkb)特异性结合激活酪氨酸蛋白激酶，进而激活下游三条主要信号通路pi3k/akt、ras/erk和plcγ1/pkc发挥其生物学功能。bdnf可促进发育期神经元的存活、生长和分化，调节成年后中枢神经系统多个脑区突触传递和突触可塑性，改善因记忆恢复而受损的认知功能。ad患者海马、颞叶和额叶皮质等多个脑区的bdnfmrna和蛋白水平严重减少。通过erk/creb信号通路上调bdnf可改善a
2、为了寻找一种小分子trkb激动剂，申请人之前通过高通量筛选化合物库，发现7,8-二羟基黄酮(7,8-dihydroxyflavone，7,8-dhf)是一种特异性性trkb受体激动剂，可以体内模拟bdnf的生理功能。但由于7,8-dhf是黄酮类化合物，在体内容易发生二相代谢，导致其口服生物利用度低(约为4.6％)。因此申请人通过化学结构修饰，进行先导化合物优化，合成7,8-dhf的衍生物cf3cn(chen,c.；ahn,e.h.；liu,x.；wang,z.-h.；luo,s.；liao,j.；ye,k.optimized trkb agonist amelioratesalzheimer’s disease pathologies andimproves cognitive functions via inhibiting delta-secretase.acs chemicalneuroscience 2021,12(13),2448-2461.)。体外实验证实，cf3cn能与trkb胞外结构域上的lcm/cc2基序紧密结合，因而激活trkb信号通路。动物体内药物代谢实验表明，cf3cn显示出更优的口服生物利用度和体内半衰期。5xfad小鼠口服cf3cn，脑内trkb受体和下游信号被有效激活，能以剂量依赖性方式治疗其ad症状。此外，cf3cn能够显著增强3xtg小鼠的学习和记忆。虽然cf3cn具有脑通透性，但其入脑的药物浓度占血浆中药物浓度的比值(brain/plasma ratio，b/pratio)约为1％，并不理想。
3、用纳米载体递送化合物是提高难吸收化合物口服生物利用度的有效途径。纳米颗粒包装化合物促进其在胃肠道中的稳定性同时促进吸收来提高口服生物利用度。玉米醇溶蛋白(zein)是一种来源于玉米种子的疏水蛋白，易溶于乙醇和其他有机溶液。除了被认为是普遍安全的(generally recognizedas safe，gras)材料之外，zein也是fda批准的一种药用辅料成分。玉米醇溶蛋白的疏水性、生物可降解性和生物相容性特性让其在多个领域得到应用，如食品包衣和包装、药物包衣、以及作为药物递送平台和应用于组织工程。在不同溶剂和处理条件下，zein很容易自组装成具有不同结构的纳米颗粒。同时因为zein分子侧链上有丰富的羟基、氨基和羧基，可以通过添加交联剂与化合物发生化学偶联。已有研究表明，zein可以包封一些疏水化合物，包括姜黄素、白藜芦醇、叶酸、阿托伐他汀和大豆苷等，可以提高它们的口服生物利用度。然而，当zein基纳米颗粒暴露于高离子强度、高温和等电点附近的ph值时，很容易发生聚集或沉淀，这限制了它们的应用。为了解决这一问题，常用且有效的方法是使用表面活性剂或生物聚合物来稳定zein纳米颗粒，例如：果胶、壳聚糖和酪蛋白盐是常见的生物聚合物。研究报道，乳铁蛋白(lactoferrin，lf)是一种分子量为80kda的哺乳动物铁结合糖蛋白，也被称为乳转铁蛋白，可作为纳米颗粒的稳定剂。此外，肠上皮细胞上的转铁蛋白受体可促进肠上皮细胞对纳米颗粒的吸收。因此，采用zein和稳定剂制备纳米颗粒递送化合物也是提高口服生物利用度的常用方式。
4、脂质体(liposome)是一种很有前景的纳米递送制剂，能够满足理想的纳米载体的大多数要求，因为脂质体的生物相容性、安全性和生物降解性都很优异。脂质体结构明确，易于制备，具有多种理化性质。脂质体可以包封几乎所有种类的分子，包括亲脂性、亲水性和多肽性药物。脂质体是一种生物相容性载体，用于提高药物的口服生物利用度。由于双分子层的相似性，它们可以更好地粘附在生物膜上。研究还表明，与其他脂质制剂一样，它们可以与胆盐形成混合胶束结构，可以增加难溶性药物的溶解度，并且适合淋巴吸收。脂质体作为口服药物载体也有一定的局限性。口服脂质体的主要问题是其在胃肠道条件下的稳定性，包括ph的变化以及胆盐和酶的存在。另一个缺点是它们较难通过黏液层扩散。幸运的是，研究已经提出了解决这些问题的方案，就是在脂质体外表修饰上不同的稳定剂，如peg、壳聚糖、多肽等，这些表面修饰材料提升了脂质体在口服给药中的稳定性。
5、经鼻给药并不是一种将药物递送至体循环的新方法，但其新颖之处在于利用这种无创的方法将药物从鼻黏膜直接快速递送至大脑和脊髓，目的是在治疗中枢神经系统疾病的同时最大限度地减少全身暴露。虽然经鼻给药至中枢神经系统的确切机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，药物经鼻给药吸收入脑主要有3条通路：嗅神经通路、三叉神经通路和血液循环通路。药物通过前两条通路可沿着神经传递，直接吸收入脑。后一条通路是药物通过黏膜下丰富的毛细血管和淋巴管先吸收入血液循环再透过bbb入脑。经鼻给药主要具有以下优点：不经肝肠循环从而避免了口服药物的首过效应，同时也避免了药物对肝脏的损害；鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低，一般仅需口服药物剂量的1/10～1/15，对易被胃肠道分解破坏的药物如多肽、激素、疫苗等特别适用；对于作用于脑部的药物更适合，可以直接吸收入脑而不经过bbb，提升药物的入脑浓度。
技术实现思路
1、bdnf/trkb通路在神经可塑性和神经元存活中起着至关重要的作用，但在ad病人本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.CF3CN衍生物，其特征在于，所述CF3CN衍生物具有如下式1-4任一所示的结构式：
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种，以及药学上可接受的载体或辅料，
3.一种纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括如下式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种，以及玉米醇溶蛋白，所述纳米颗粒采用反溶剂共沉淀法制备，
4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒还包括乳铁蛋白或糖基化乳铁蛋白；
5.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括式2所示的CF3CN衍生物、玉米醇溶蛋白和乳铁蛋白，所述式2所示的CF3CN衍生物、玉米醇溶蛋白和乳铁蛋白的质量比为(1～2):(1～20):(1～20)。
6.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒采用反溶剂共沉淀法制备：将式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种和玉米醇溶蛋白溶解于体积分数为70％-80％的乙醇水溶液中，得到混合溶液，边搅拌边将所述混合溶液加入至去离子水中，溶剂蒸
7.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒采用反溶剂共沉淀法制备：将式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种、玉米醇溶蛋白和乳铁蛋白溶解于体积分数为70％-80％的乙醇水溶液中，得到混合溶液，边搅拌边将所述混合溶液加入至去离子水中，溶剂蒸发后，即得纳米颗粒；或将式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种和玉米醇溶蛋白溶解于体积分数为70％-80％的乙醇水溶液中，得到混合溶液；将糖基化乳铁蛋白溶解于水溶液中，边搅拌边将所述混合溶液加入至所述糖基化乳铁蛋白水溶液中，溶剂蒸发后，即得纳米颗粒。
8.一种脂质体，其特征在于，所述脂质体包括如下式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种，以及卵磷脂，所述脂质体采用乙醇注入法制备，
9.根据权利要求8所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体采用乙醇注入法制备：将式1-4所示的CF3CN衍生物中的一种或多种和卵磷脂溶解于无水乙醇中，得到混合溶液，边搅拌边将所述混合溶液加入至去离子水中，溶剂蒸发后，即得粗制的脂质体溶液；
10.权利要求1所述CF3CN的衍生物在制备TrkB激动剂中的应用，或者权利要求1所述CF3CN的衍生物、权利要求2所述的药物组合物或权利要求3-7任一项所述纳米颗粒或权利要求8或9所述脂质体在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.cf3cn衍生物，其特征在于，所述cf3cn衍生物具有如下式1-4任一所示的结构式：
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下式1-4所示的cf3cn衍生物中的一种或多种，以及药学上可接受的载体或辅料，
3.一种纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括如下式1-4所示的cf3cn衍生物中的一种或多种，以及玉米醇溶蛋白，所述纳米颗粒采用反溶剂共沉淀法制备，
4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒还包括乳铁蛋白或糖基化乳铁蛋白；
5.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括式2所示的cf3cn衍生物、玉米醇溶蛋白和乳铁蛋白，所述式2所示的cf3cn衍生物、玉米醇溶蛋白和乳铁蛋白的质量比为(1～2):(1～20):(1～20)。
6.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒采用反溶剂共沉淀法制备：将式1-4所示的cf3cn衍生物中的一种或多种和玉米醇溶蛋白溶解于体积分数为70％-80％的乙醇水溶液中，得到混合溶液，边搅拌边将所述混合溶液加入至去离子水中，溶剂蒸发后，即得纳米颗粒。
7.根据权利要求4所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒采用反溶剂...
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