【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、多梳抑制复合物2，即prc2(polycomb repressive complex 2)，是一种多蛋白复合体，具有催化组蛋白h3的27位赖氨酸(h3k27)甲基化的功能，从而造成相关基因的沉默。prc2由四个核心部分组成：ezh1或ezh2(具有组蛋白甲基转移酶活性的set结构域)、eed、suz12和rbap48(组蛋白结合结构域)组成。ezh2是prc2的核心催化亚基，它需要与eed相互作用，然后依赖suz12的稳定作用，才能发挥甲基转移酶活性。ezh2在前列腺、乳腺、肾脏、肺、骨髓瘤和淋巴瘤中经常过度表达。野生型ezh2对未甲基化的h3k27位点的单甲基化显示出最佳的催化效率，并且其催化效率随着赖氨酸氨基酸的甲基化状态的增加而降低。此外，ezh2催化结构域内的y641突变体已在弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤中被鉴定，与疾病相关的ezh2 y641突变体可有效催化二甲基化和三甲基化反应。因此，野生型ezh2和突变型ezh2，会协同导致h3k27me3水平增加，导致促进正常细胞分化和抑制增殖的靶基因沉默。因此，开发对野生型和突变体同时具有高活性的ezh2抑制剂针对治疗dlbcl等非霍奇金淋巴瘤是有意义的。
2、经过数年努力，多个ezh2抑制剂相继进入临床研究阶段，包括tazemetostat，gsk126，cpi1209，cpi0209，shr2554、pf06821497、及ds3201b
技术实现思路
1、本专利技术提供一系列结构新颖的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物。研究表明，该类化合物可以显著抑制ezh2 wt和ezh2突变体酶活性。本专利技术涉及通式i所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，其中取代基r1、r2、r3、r4、r5的含义均在说明书中阐述。本专利技术涉及化合物对ezh2wt和ezh2突变体酶具有高水平的抑制活性，所述含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与ezh2异常表达相关的疾病如癌症、自身免疫性疾病的药物。
2、本专利技术涉及通式i所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中
5、r1为(c1-c3)烷基或(c1-c3)烷氧基；
6、r2、r3各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c6)环烷基酰基、含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基，其中，所述的(c3-c8)环烷基可任选被1-3个r6取代；所述含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有硫原子的杂环烷基时，其中的硫原子可被氧化成砜；所述含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有氮原子的杂环烷基时，其中的氮原子可任选被1-2个r7取代；
7、r4、r5各自独立地选自氢、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c8)环烷基、含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基、含有1-2个氮原子的六至八元双环，其中，所述的(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c8)环烷基，可任选被1-3个r6取代；所述的含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基为含有硫原子的杂环烷基时，其中的硫原子可被氧化形成砜；所述的含有1-2个选自n、o和s原子的4-7元杂环烷基和含有1-2个氮原子的六至八元双环为含有氮原子的杂环烷基时，其中的氮原子可任选被1-2个r7取代；
8、r6选自氢、卤素、羟基、氰基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、(c3-c6)环烷基、任选被1-2个r7取代的氨基；
9、r7选自氢、卤素、羟基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、(c4-c6)环烷基、(c1-c4)酰基、(c3-c6)环烷基酰基、(c1-c4)磺酰基、环丙基磺酰基、被1-3个氰基或氟原子取代的(c1-c4)烷基。
10、本专利技术优选涉及通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
11、r1为甲基或甲氧基；
12、选自：
13、
14、选自：
15、
16、
17、本专利技术通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，最终优选自化合物(i-1～i-75)，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：
18、
19、
20、
21、
22、以上所述的通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸；
23、本专利技术中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环烷基”是指含有n、o和/或s原子的单环体系；代表取代基连接处。
24、本专利技术可以含有上述通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物。所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂包括淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇；崩解剂包括干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠；润滑剂和助流剂包括滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇。
25、本专利技术的药物组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂。
26、本专利技术的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。
27、本专利技术还提供了通式i的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与ezh2异常表达有关疾病的药物中的应用。所述的与ezh本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自化合物I-1～I-75：
5.权利要求1-4任一项所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物制备路线选自路线一至路线七；
6.一种药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的权利要求1-4任一项所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、载体或赋形剂；所述药物组合物剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。
7.权利要求1-4任一项所述含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与EZH2异常表达有关疾病的药物中的应用。
8.权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述与EZH2异常表达有关的疾病为癌症或自身免疫性疾病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的癌症为淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部细胞癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、大肠癌、肾癌、胆管癌、胃癌、食管鳞癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、白血病或宫颈癌；所述的自身免疫性病为炎症性肠炎、自身免疫性脑脊髓炎或多发性硬化。
...【技术特征摘要】
1.通式i所示的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自化合物i-1～i-75：
5.权利要求1-4任一项所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述化合物制备路线选自路线一至路线七；
6.一种药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的权利要求1-4任一项所述的含咪唑啉酮结构的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、载体或赋形剂；所述药物组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，秦铭泽，吴迪，赵燕芳，刘亚婧，侯云雷，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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