【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物合成，更具体地说，它涉及一种氯苯吩嗪的制备方法。
技术介绍
1、氯苯吩嗪虽然是一种对多种病症都有效的药物，但它的水溶性很差(10mg/l)，在人体内的生物利用度低，继而限制了它更广泛的临床应用。口服药物的生物利用度取决于它们在体内的吸收速率，这通常取决于溶出速率。而氯苯吩嗪是一种碱性化合物，制成盐有可能会增加它的溶解性。目前，国外部分研究开始对氯苯吩嗪盐进行探索，筛选药物上可接受的酸与氯苯吩嗪成盐，旨在筛选出溶解性好的氯苯吩嗪盐，以期可以应用到更多疾病的治疗中。
2、在氯苯吩嗪的合成工艺中，原始还原工艺大多还在使用铁粉和锌粉等传统还原剂对中间产物硝基进行还原，不仅收率低、纯度低，而且操作工艺复杂、溶剂能耗大而且产生不易回收的金属残渣严重污染环境。
技术实现思路
1、为了提高氯苯吩嗪的收率和纯度，本申请提供了一种氯苯吩嗪的制备方法。
2、本申请提供一种氯苯吩嗪的制备方法，其采用如下技术方案：
3、一种氯苯吩嗪的制备方法，包括如下步骤：s1、将邻卤硝基苯和对氯苯胺进行亲核反应，得到中间体a；s2、将中间体a的硝基还原为氨基得到中间体b；s3、将中间体b在三氯化铁、水和浓盐酸作用下经脱氢环化得到吩嗪化合物中间体c；s4、将中间体c进行加成-消除反应，洗涤到中性，干燥得到氯苯吩嗪；所述s2中硝基还原为氨基具体为：将乙醇、中间体a混合后，加入水，加热至50-70℃时，将ph调到≥9时加入二氧化硫脲，反应至白色，然后离心，水洗至中性，干燥得中间
4、通过采用上述技术方案，将邻卤硝基苯和对氯苯胺反应，得到中间体a；将中间体a的硝基还原为氨基得到中间体b；将中间体b在三氯化铁、水和浓盐酸作用下经脱氢环化得到吩嗪化合物中间体c；最后将中间体c进行加成-消除反应，纯化后洗涤到中性，得到氯苯吩嗪；在硝基还原为氨基中，利用二氧化硫脲作为还原剂，在50-70℃，ph≥9时，发生亲电取代反应将硝基还原为氨基，操作工艺简单、产品纯度和收率高、卤素原子不会受影响等优点，产生的无害副产物可少，能极大的提高氯苯吩嗪的纯度。
5、作为优选：所述s2中中间体a和二氧化硫脲的摩尔比为1：(3-7)。
6、通过采用上述技术方案，调节中间体a和二氧化硫脲的摩尔比，可以提高中间体b的收率，而且减少反应的时间，进而提高氯苯吩嗪的收率。
7、作为优选：所述s2中乙醇和水体积比为1：(0.8-1.2)。
8、通过采用上述技术方案，调节乙醇和水体积比，可以加快反应速率，提高中间体b收率，减少反应副产物的产生，进而提高氯苯吩嗪的收率。
9、作为优选：所述中邻卤硝基苯与对氯苯胺的摩尔比为1：(0.4-0.5)。
10、通过采用上述技术方案，调节邻卤硝基苯与对氯苯胺的摩尔比，可以提高中间体a收率，进而提高氯苯吩嗪的收率。
11、作为优选：s1中邻卤硝基苯和对氯苯胺在碱性条件下反应，选用的碱性试剂为无水碱性试剂。
12、通过采用上述技术方案，碱性试剂可以作为缚酸剂，促进反应进行，无水碱性试剂可以减少杂质的产生，提高中间体a的纯度，进而提高氯苯吩嗪的纯度。
13、作为优选：所述无水碱性试剂为三乙胺；所述邻卤硝基苯与三乙胺的摩尔比为1：(0.4-0.6)。
14、通过采用上述技术方案，三乙胺的加入能够减少有机溶剂的使用，极大方便了后处理操作，并调节邻卤硝基苯与三乙胺的摩尔比，提高反应的速率和中间体a的收率，可进一步提高氯苯吩嗪的纯度。
15、作为优选：所述s3中三氯化铁与中间体b的摩尔比为(2-4)：1。
16、通过采用上述技术方案，调节三氯化铁与中间体b的摩尔比，可以提高中间体c的收率，进而提高氯苯吩嗪的收率。
17、作为优选：所述s4中加成-消除反应为：将中间体c、异丙胺和冰乙酸在100-150℃下反应2-6h。
18、通过采用上述技术方案，将中间体c、、异丙胺和冰乙酸在100-150℃下反应2-6h，冰乙酸先使中间体c的亚氨基质子化，接着异丙胺的氨基进攻-c＝n+h中的碳原子，脱去nh3后碳原子和异丙基生成亚胺双键，得到氯苯吩嗪，可提高氯苯吩嗪的收率，从而提高氯苯吩嗪的纯度。
19、作为优选：所述中间体c、异丙胺和冰乙酸的摩尔比为1：(20-30)：(0.05-0.3)。
20、通过采用上述技术方案，调节中间体c、异丙胺和冰乙酸的摩尔比，可进一步提高氯苯吩嗪的纯度。
21、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
22、(1)本申请通过调节氯苯吩嗪的制备方法的各个参数，使得到的氯苯吩嗪的总收率和纯度分别为76.89-80.75％和88.64-93.16％，总收率优异，且具有较高的纯度。
23、(2)本申请通过在氯苯吩嗪制备过程中硝基还原为氨基使用二氧化硫脲体系，并调节其用量和体系中乙醇和水的用量，使得到的氯苯吩嗪的总收率和纯度分别为77.64-79.23％和89.08-90.48％，提高了氯苯吩嗪的总收率和纯度。
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1.一种氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S2中中间体A和二氧化硫脲的摩尔比为1：（3-7）。
3.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S2中乙醇和水体积比为1：（0.8-1.2）。
4.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中邻卤硝基苯与对氯苯胺的摩尔比为1：（0.4-0.5）。
5.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中邻卤硝基苯和对氯苯胺在碱性条件下反应，选用的碱性试剂为无水碱性试剂。
6.根据权利要求5所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述无水碱性试剂为三乙胺；所述邻卤硝基苯与三乙胺的摩尔比为1：（0.4-0.6）。
7.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S3中三氯化铁与中间体B的摩尔比为（2-4）：1。
8.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述S4中加成-消除反应为：将中间体C、异丙胺和冰乙酸在100-1
9.根据权利要求8所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述中间体C、异丙胺和冰乙酸的摩尔比为1：（20-30）：（0.05-0.3）。
...【技术特征摘要】
1.一种氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述s2中中间体a和二氧化硫脲的摩尔比为1：（3-7）。
3.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述s2中乙醇和水体积比为1：（0.8-1.2）。
4.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述s1中邻卤硝基苯与对氯苯胺的摩尔比为1：（0.4-0.5）。
5.根据权利要求1所述的氯苯吩嗪的制备方法，其特征在于，所述s1中邻卤硝基苯和对氯苯胺在碱性条件下反应，选用的碱性试剂为无水碱性试剂。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：高彦红，岳旺，梁光启，郑晓玲，
申请(专利权)人：山西立业制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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