【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
1、仑伐替尼(lenvatinib，别名e7080)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司研发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年2月13日首次在美国上市，商品名为临床上用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗。2018年9月获准在中国上市，并开始用于无法切除的肝细胞肝癌(hcc)的一线治疗，从而打破了索拉非尼(sorafenib)的垄断局面，为无法切除的hcc治疗又增添了一种方案。因此，仑伐替尼具有很大的市场前景。其化学结构式如下所示：
2、
3、目前关于仑伐替尼的合成工艺公开较多，其中美国专利us7253286以3-氯-4-氰基苯胺为原料，经甲醚化之后与麦德鲁姆酸缩合，在联苯-联苯醚混合溶剂中加热闭环，再经水解、氯代、氨化得到关键中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。3-氯-4-氨基苯酚和氯甲酸苯酯为起始原料，再经酰化反应得到n-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯，然后与环丙胺成脲得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)。最后两中间体在叔丁醇钾催化下得到目标化合物仑伐替尼。合成路线如下所示：
4、
5、由上可知，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)在上述工艺中可作为制备仑伐替尼的关键中间体，因此1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)可直接影响
6、
7、此外，专利ep1683785a1、ep1698623a1、ep1797881a1、us7683172b2、wo2005044788、wo2006137474、cn100450998c、cn109456267a、cn101337930b和文献《lenvatinib的合成》,中国药物化学杂志,2015,25(4):285-288、《lenvatinib的合成》,中国医药工业杂志,2014,45(6):507-510等均以上述方法制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)。
8、另外，文献《受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的合成工艺改进》,中国药物化学杂志,2016,26(1):29-32则对上述工艺进行了前延：以对氨基苯磺酸为起始原料，先制得重氮盐中间体后与间氯苯酚偶联、锌粉还原制得中间体3-氯-4-氨基苯酚，然后按照上述策略制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)。该方法虽能成功合成4-氨基-3-氯苯酚，但产品收率不高且反应条件苛刻，反应过程中易喷料，中间产物易分解变质，4-氨基-3-氯苯酚在纯化过程中易氧化变质，不易于操作。合成路线如下所示：
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10、文献《抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进》,化学与生物工程,2018,35(10):12-15则是采用对硝基苯基氯甲酸酯活化氨基进而制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)。合成路线如下所示：
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12、但上述路线均采用了具有一定毒性的氯甲酸酯类构建脲官能团，氯甲酸酯类不仅具有高毒性，且不易在市场上购得，制备也较复杂，而且该路线在后续的反应中会产生毒性较大的苯酚。
13、为解决上述问题，以避免氯甲酸酯的使用，中国专利技术专利申请cn109734661a公开了如下工艺：相关公工艺同样以4-羟基-2-氯苯胺为起始物料，但是先与溴化氰在低温下形成4-羟基-2-氯氰化胺，然后将4-羟基-2-氯氰化胺与溴丙烷在100℃下反应8h经ritter反应合成关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(i)。但该路线总收率偏低，仅为86％，且相关物料溴化腈价格较贵，使得生产成本较高，难以工业化放大生产。合成路线如下所示：
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15、综上，鉴于目前仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)的制备方法在工艺安全、收率不高、生产成本较高等方面存在较多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高、生产成本低的适合工业化生产仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)的反应路线仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前现有仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)制备技术存在的问题，本专利技术提供了一种新的仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲的合成方法。本方法可以有效避免上述技术问题，并且所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，适用于工业化生产。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
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4、一种仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲的制备方法，包括以下步骤：
5、室温，将化合物sm-1、碱、酸酐加入有机溶剂中，控温t1反应，经检测化合物sm-1反应完毕后，加入三乙胺和化合物sm-2，继续控温t1反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水中，有机溶剂提取，有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品ⅰ。
6、优选方案，所述的碱为2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、三乙胺中的一种或其组合，其中特别优选2-氯吡啶。
7、优选方案，所述的酸酐为三氟甲磺酸酐(tf2o)、醋酸酐(ac2o)中的一种或其组合，其中特别优选tf2o。
8、优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
9、优选方案，所述的化合物sm-1、化合物sm-2、碱、酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1：2.5～4.0：2.5～4.0：1.3～2.0：5.0～7.0，其中特别优选1：3.0：3.0：1.5：6.0。
10、优选方案，所述的反应温度t1为10～40℃，优选20～25℃。
11、优选方案，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
12、与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
13、1.提供了一条简便高效的制备仑伐替尼关键中间体化合物1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(i)的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应条件温和，反应收率高。
14、2.可有效避免毒性较强的氯甲酸酯等试剂的使用，使得反应操作更安全，更适合工业化放大生产。
15、3.实验中过量的sm-2可通过将精制母液酸碱萃取操作再循环使用，以降低生产成本。
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1.一种仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、三乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐(Tf2O)、醋酸酐(Ac2O)中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、化合物SM-2、碱、酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1：2.5～4.0：2.5～4.0：1.3～2.0：5.0～7.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度T1为10～40℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种。
【技术特征摘要】
1.一种仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、三乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐(tf2o)、醋酸酐(ac2o)中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或其组...
【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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