本发明专利技术涉及一种黄酮木脂素用于制备防治乙型病毒性肝炎药物的用途，具体而言，本发明专利技术涉及（±）－２－［２，３－二氢－３－（３，５－二甲氧基－４－羟基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二氧六环－６］－２，３－二氢－３，５，７－三羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物或用于制备降低乙型肝炎病毒表面抗原ＨＢｓＡｇ药物之用途。由于该黄酮木脂素具有高效抑制乙肝病毒表面抗原ＨＢｓＡｇ活性，从而可预期用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病的药物用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及式(1)所示的黄酮木脂素或其 可药用盐及其药物组合物在制备治疗乙肝病毒感染疾病和抗乙肝病毒药物中的用途。该黄 酮木脂素经药效学测试发现具有强效抑制乙肝表面抗原HBsAg活性，可预期发展成为抗乙 肝病毒药物。
技术介绍
乙型病毒性肝炎(多简称乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病，HBV是嗜 肝DNA病毒科H印adnaviridae的一员。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯 有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过血液与体液传播，具有慢 性携带状态。乙型病毒性肝炎在我国广泛流行，人群感染率高，在某些地区感染率达到35% 以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1. 89亿，而应就诊未就诊人数(携带者) 将近4亿，是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性 肝炎和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。相当多的慢性乙肝(CHB)患者如不经治疗， 在感染HBV后20 30年期间会发生肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌(HCC)，而亚洲慢性乙肝 患者发展成HCC几率远高于西方患者。现在乙型肝炎的治疗主要有核苷类药物、保肝类药 物和免疫调节制剂等，但均不能完全控制病情的进展。目前核苷类药物中最常用也是最有 效的是拉米夫啶，但需要长期使用，而长期使用又可导致耐药性，且停药后易反跳，这严重 影响了药物的疗效。干扰素(α、β _干扰素)以及重组干扰素类等来源于人白细胞的生物工程类抗病 毒药物近期成为研究和治疗CHB热点药物，其具有抗病毒和免疫调节双重作用。其既可通 过抗病毒作用抑制病毒复制从而减轻肝脏细胞炎症反应，减少肝细胞损害，延缓病情发展 从而起到改善病人临床症状和肝脏生理功能；又可以增强免疫作用，通过加强体内自然杀 伤细胞和辅助性T细胞的作用，尤其是可以促进杀伤T细胞去杀伤被病毒感染细胞，因此间 接起到抗病毒作用。因此，干扰素日渐成为临床上用于治疗慢性乙肝病毒的首选药物，但其 副作用和不良反应报道较多，总有效率不高，价格昂贵，患者经济负担大，因而造成临床上 难以广泛使用。因此，开发新型抗乙肝病毒药是当今药物研发领域的当务之急，其对于治疗我国 大量的乙肝患者和病毒携带者、控制传染源等都有着极其重要的社会意义和经济意义。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标 准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝 核心抗原HBeAg、HBV DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。同 理，抑制HBsAg的分泌和复制也是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北 京地坛医院吴淑云等报告乙肝HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性， 清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结 果之研究者认为对于CHB患者，如在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会 EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道聚乙二醇干扰素α -2a治疗CHB患者48 周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%，而单独用拉米夫 定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0%、0%、0%和3%。因而该干扰素被认为 是治疗HBeAg阴性CHB患者最佳治疗选择。可见发现能够高效清除HBsAg的药物具有重大 的社会和经济效益。专利技术人以前曾完成多项抗乙肝病毒天然产物及其结构改造衍生物的专利和文 章，发现了多种抑制乙肝病毒或乙肝病毒表面抗原HBsAg活性的化合物，从而说明从天 然产物及其合成衍生物中筛选出抑制乙肝表面抗原、防治乙肝病毒感染的创新性药物 是可行的。毋庸置疑，继续从天然产物及其结构改造衍生物 中寻找能够清除HBsAg的先导化合物是非常有必要性和紧迫性的，也因此被国家科技部列 为新药研制重大专项之一。在上述治疗CHB药物中，还有一类是保肝类药物，其临床大量使用之典型为存在 于菊科植物水飞蓟的种子中的水飞蓟素。水飞蓟已在临床上广泛应用，在市场上其商品 名为Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物当属黄酮木脂素水飞蓟宾。黄酮 木脂素化合物属于杂木质素类，是由一分子苯丙素和一分子黄酮结合而成的一类天然产 物。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要有以下几点(一)抗自由 基活性水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护 作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代 谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素 为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反应维 持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与 肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增 强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生水飞蓟宾进 入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合 酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝 细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤， 造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治 疗肿瘤的作用。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora， K.等，Am. J. Gastroenterol，1998，93，139-143 ;Saller R.等，Drugs，2001，61 (14)，2035-2063 ；Gazak,'R·等，Curr. Med. Chem. 2007，14，315-338 ；Svagera:, Ζ·等，Phytother. Res. 2003，17，524-530 ； Gazak, R.等，Bioorg. Med. Chem. 2004，12，5677-5687 ；Varga, Z.等；Phytothe. Res. 2001，15，608-612. Singh，R. P.等，Curr. Cancer Drug Tar. 2004, 4，1-11)。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引起了越来越多的关注，如发 明人于2006年制备并报道的多个系列水飞蓟宾类衍生物也具有显著的抗氧化活性(杨 雷香、赵昱等，"Design，Synthesis and Examinationof Neuron Protective Properties of Alkenylated and AmidatedDehydro-Silybin Derivatives，，，Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(23)，7732-77本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）所示的黄酮木脂素或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物之用途，其特征为：＊＊＊（１）式（１）化合物的名称为：（±）－２－［２，３－二氢－３－（３，５－二甲氧基－４－羟基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二氧六环－６］－２，３－二氢－３，５，７－三羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘蜻蜻，赵军，王成军，李海波，廖晓辉，巫秀美，赵昱，曾苏，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
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