【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物共晶，具体涉及一种阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶的药物共晶及其制备方法。
技术介绍
1、随着经济的发展和生活水平的提高，癌症的发病率和死亡率不断上升，已成为威胁人类健康的第二重大疾病。为了应对这些挑战，越来越多的研究人员致力于抗肿瘤药物的创制和现有药物的改造。然而，迄今为止，仍然无法满足临床对于抗肿瘤药物的需求。众所周知，由于海洋生态环境的特殊性，海洋生物具有丰富的物种多样性、新颖的化学结构和多样的生物活性，已成为寻找具有高活性的新药或先导化合物的重要资源。因此，海洋抗肿瘤药物的研发成为近几十年来药物研究的热点领域。阿糖胞苷(arc)作为首个海洋抗肿瘤药物，是海洋抗肿瘤药物研究的里程碑之一。1969年arc被美国fda批准用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病等。随后发现arc对恶性淋巴瘤、肺癌、结肠癌、头颈癌也有一定的疗效。然而，arc分子极性大，脂溶性差，不易穿膜运输，在一定程度上阻碍了疗效的发挥；另外，arc的血浆消除半衰期短，限制了其在体内的保留时间，需要频繁大剂量给药才能维持疗效，造成患者依从性差；更严重的是，它极易被脱氨酶代谢失活成无活性的阿糖尿苷，使其生物利用度极低。为此，国内外学者制定了多种策略用于提高arc的抗癌活性，包括药剂学方法、化学结构修饰等。尽管这些策略在改善arc的理化性质和药效方面取得了一定的研究进展，但由于复杂的工艺技术、较高的成本以及产生不可控的副产物等问题限制了其实际应用。随着研究的不断深入，国内外学者将研究重点放在固定剂量组合(fdc)上，通过将arc与其他药物(如甲氨喋呤、
2、药物共结晶技术作为晶体工程的一个重要分支，被广泛认为是药物改造的有效途径之一。与传统的药物改良技术相比，药物共结晶技术可在不改变药物原有分子共价结构和药理行为的前提下，实现药物理化性质及药效、毒性等方面的改善。凭借其独特的优势，药物共晶的设计、制备及其在药学领域的应用研究得到了学术界、产业界及药物管理部门的广泛关注。目前，为了改善原料药的物理和化学性质，大多数研究集中在药物活性成分(api)与药理上可接受的共晶形成物(ccf)的自组装。随着研究的深入，研究者发现api也可以作为ccf与其他api共结晶形成“药物-药物”共晶，不仅可以调节api的药学性能，同时也可以为分子水平的联合治疗提供一个全新的视角。然而，arc的药物-药物共晶研究似乎极其困难，到目前为止只有少数arc分子盐被报道，对于结构明确的arc共晶的研究一直是空白。究其原因，可能是由于arc分子的弱碱性，更容易被酸性物质盐化，同时arc结构中含有的糖环具有多个构象，在一定程度上阻碍了与其他药物的共结晶过程。因此，通过共结晶技术，将具有互补结构和相同药理活性的药物与arc结合在同一个晶格中来合理设计和制备药物共晶，实现分子水平的协同治疗具有重要的现实意义。5-氟尿嘧啶(fu)是一类常用的抗代谢药物，对结肠癌、肺癌、白血病等多种肿瘤均有治疗作用，使其成为arc优异的抗肿瘤药物增效的“伴侣”。结构上来说，fu分子有一个类似arc的嘧啶环，包含c＝o和n-h等可作为氢键供/受体基团，具有与arc分子形成互补氢键的能力。其次，相对于arc，fu具有相对低的溶解度和更高的渗透性优势，如能将两者定向组组装，有望实现arc溶解度的降低和渗透性的增强。更重要的是，通过共结晶技术将相似抗肿瘤活性的arc和fu结合在一起，确保癌细胞可以同时暴露在它们的损伤之下，有利于发挥协同抗肿瘤作用。因此，采用共结晶技术将arc与fu共结晶，制备arc-fu共晶，在保留arc药物本身抗肿瘤作用的前提下，适度下调arc的溶解度，同时增强其渗透性，对于在分子水平上实现两者抗肿瘤的协同性，进而产生协同增效作用，具有重要临床价值和广阔应用前景。
3、鉴于以上背景，针对arc理化性质差和疗效欠佳等问题，发挥共结晶技术在改善药物性质方面的独特优势，本专利技术创造性地提出和实施了arc与fu的协同抗肿瘤药物共晶研发策略。该策略以超分子化学原理和晶体工程技术为指导，在适度下调arc的溶解度的同时显著增强其渗透性，实现了分子水平的联合用药，进而增强其抗肿瘤疗效，并为克服耐药性以及提高患者依从性奠定了基础。
4、目前尚未有阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的公开报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶的药物共晶及其制备方法。本专利技术的药物共晶结构明确，由阿糖胞苷和5-氟尿嘧啶两类抗肿瘤药物分子通过氢键等非共价相互作用组装而成。所述药物共晶实现了阿糖胞苷和5-氟尿嘧啶在分子水平的协同作用，显著地提高了阿糖胞苷的抗肿瘤活性。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶的药物共晶，所述药物共晶由一个阿糖胞苷分子和一个5-氟尿嘧啶分子构成基本结构单元，药物共晶的化学式为[c9h13n3o5·c4h3n2o2f]。
3、进一步地，所述药物共晶属于正交晶系，空间群为p212121，晶胞参数为：α＝90.00°、β＝90.00°、γ＝90.00°。
4、进一步地，所述药物共晶的x-射线粉末衍射(pxrd)特征衍射峰出现在7.68°±0.2、11.68°±0.2、15.38°±0.2、17.94°±0.2、27.60°±0.2、28.76°±0.2处；优选地，其pxrd特征衍射峰出现在7.68°±0.1、11.68°±0.1、15.38°±0.1、17.94°±0.1、27.60°±0.1、28.76°±0.1处；最优选为其pxrd特征衍射峰出现在7.68°、11.68°、15.38°、17.94°、27.60°、28.76°处。
5、本专利技术还提供了所述阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
6、(1)将阿糖胞苷和5-氟尿嘧啶按摩尔比1:1加入研钵中混合，并加入异丙醇溶剂辅助研磨，得到白色粉末；
7、(2)将上述白色粉末转移至圆底烧瓶中，加入溶剂溶解，室温下搅拌3～5h后过滤，将滤液静置挥发2～5天后，得到无色柱状晶体。
8、上述技术方案所述的制备方法，作为优选，步骤(2)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、正丁醇中的一种或几种的混合物,进一步优选为正丁醇和甲醇混合溶剂。
9、上述技术方案所述的制备方法，作为优选，步骤(2)中所述的有机溶剂中正丁醇与甲醇的体积比为1:1～6:1；进一步优选为2:1～5:1；更进一步优选为3:1～4:1；最优选为3:1。
10、上本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶的药物共晶，其特征在于：所述药物共晶由一个阿糖胞苷分子和一个5-氟尿嘧啶分子构成基本结构单元，该药物共晶的化学式为[C9H13N3O5·C4H3N2O2F]；
2.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，所述阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的PXRD特征衍射峰出现在7.68°±0.1、11.68°±0.1、15.38°±0.1、17.94°±0.1、27.60°±0.1、28.76°±0.1处。
3.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，所述阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的PXRD特征衍射峰出现在7.68°、11.68°、15.38°、17.94°、27.60°、28.76°处。
4.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、正丁醇中的一种或几种的混合溶剂。p>
6.根据权利要求4所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为正丁醇与甲醇体积比1:1～6:1的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶在抗肿瘤中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶的药物共晶，其特征在于：所述药物共晶由一个阿糖胞苷分子和一个5-氟尿嘧啶分子构成基本结构单元，该药物共晶的化学式为[c9h13n3o5·c4h3n2o2f]；
2.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，所述阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的pxrd特征衍射峰出现在7.68°±0.1、11.68°±0.1、15.38°±0.1、17.94°±0.1、27.60°±0.1、28.76°±0.1处。
3.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，所述阿糖胞苷与5-氟尿嘧啶药物共晶的pxrd特征衍射峰出现在7.68°、11.68°、15.38°、17.94°、27.60°、28.76°处。
4.根据权利要求1所述的阿糖胞苷与5-...
【专利技术属性】
技术研发人员：李延团，于月明，卜凡志，吴智勇，焉翠蔚，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。