【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、抗体的片段可结晶(fc)区与fcγ受体(fcγr)之间的特异性接合是效应子功能(如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc))的初始步骤(arnold等人,2007)。在人中，激活fcγriiia是在自然杀伤细胞的表面上表达的。fcγriiia是一种低亲和力受体，并且细胞的激活是由于这些表面受体在抗体-抗原免疫复合物中聚集的fc区接合后交联而产生的。fc区也与新生fc受体(fcrn)相互作用。已经显示这种相互作用通过减少内皮细胞中的溶酶体降解来延长igg的半衰期。
2、fc工程化已经被广泛采用，以鉴定增强对fc受体的亲和力并且从而增强adcc活性和/或血清半衰期的fc结构域变体。需要新型fc结构域变体。
技术实现思路
1、本公开文本部分地涉及这样的发现：与野生型fc结构域相比，具有改变的效应子功能的fc结构域变体具有降低的热稳定性。因此，本公开文本进一步部分地涉及具有增加的热稳定性和出乎意料地增加的体内稳定性的新型fc结构域变体的发现。
2、在一方面，...
【技术保护点】
1.一种分离的效应子感受态多肽，所述分离的效应子感受态多肽包含：
2.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化Fc结构域包含氨基酸位置297处的天然聚糖，根据EU编号。
3.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化Fc结构域包含工程化或非天然聚糖。
4.根据权利要求3所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述工程化或非天然聚糖是可以与治疗性分子缀合的经修饰的聚糖。
5.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述分离的效应子感受态多肽是N-糖基化的。
6.根据权利要求1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种分离的效应子感受态多肽，所述分离的效应子感受态多肽包含：
2.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化fc结构域包含氨基酸位置297处的天然聚糖，根据eu编号。
3.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化fc结构域包含工程化或非天然聚糖。
4.根据权利要求3所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述工程化或非天然聚糖是可以与治疗性分子缀合的经修饰的聚糖。
5.根据权利要求1所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述分离的效应子感受态多肽是n-糖基化的。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述第一重链包含所述半胱氨酸对。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述第一重链和所述第二重链各自包含所述半胱氨酸对。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域是igg1 fc结构域。
9.根据权利要求8所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述igg1 fc结构域是人igg1fc结构域。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体效应子分子是fcrn。
11.根据权利要求10所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有与所述fcrn的增强的结合亲和力。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体效应子分子是fcγriiia。
13.根据权利要求12所述的分离的效应子感受态多肽，其中与包含野生型fc结构域的多肽相比，所述分离的效应子感受态多肽具有与fcγriiia的增强的结合亲和力。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有改变的血清半衰期。
15.根据权利要求14所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有延长的血清半衰期。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置332处的取代，根据eu编号。
17.根据权利要求16所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置332处的取代是谷氨酸(e)。
18.根据权利要求16或17所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236、239或330处的一个或多个取代，根据eu编号。
19.根据权利要求18所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置236处的取代是丙氨酸(a)。
20.根据权利要求18所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置239处的取代是天冬氨酸(d)。
21.根据权利要求18所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置330处的取代是亮氨酸(l)。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
24.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)、氨基酸位置330处的亮氨酸(l)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置256和/或307处的取代，根据eu编号。
26.根据权利要求25所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置256处的取代是天冬氨酸(d)。
27.根据权利要求25所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述氨基酸位置307处的取代是谷氨酰胺(q)。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置256处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置307处的谷氨酰胺(q)，根据eu编号。
29.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)、氨基酸位置332处的谷氨酸(e)、氨基酸位置256处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置307处的谷氨酰胺(q)，根据eu编号。
30.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)、和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)、氨基酸位置256处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置307处的谷氨酰胺(q)，根据eu编号。
31.根据权利要求1-21中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)、氨基酸位置330处的亮氨酸(l)、氨基酸位置332处的谷氨酸(e)、氨基酸位置256处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置307处的谷氨酰胺(q)，根据eu编号。
32.一种分离的效应子感受态多肽，所述分离的效应子感受态多肽包含：
33.根据权利要求32所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化fc结构域包含氨基酸位置297处的天然聚糖，根据eu编号。
34.根据权利要求32或33所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述糖基化fc结构域包含工程化或非天然聚糖。
35.根据权利要求34所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述工程化或非天然聚糖是可以与治疗性分子缀合的经修饰的聚糖。
36.根据权利要求32所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述分离的效应子感受态多肽是n-糖基化的。
37.根据权利要求32-36中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述第一重链包含所述半胱氨酸对。
38.根据权利要求32-36中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述第一重链和所述第二重链各自包含所述半胱氨酸对。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述经修饰的fc结构域是经修饰的人fc结构域。
40.根据权利要求39所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述经修饰的fc结构域是经修饰的人igg1 fc结构域。
41.根据权利要求32-40中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体效应子分子是fcrn。
42.根据权利要求41所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有与所述fcrn的增强的结合亲和力。
43.根据权利要求32-40中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体效应子分子是fcγriiia。
44.根据权利要求43所述的分离的效应子感受态多肽，其中与包含野生型fc结构域的多肽相比，所述分离的效应子感受态多肽具有与fcγriiia的增强的结合亲和力。
45.根据权利要求32-44中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有改变的血清半衰期。
46.根据权利要求45所述的分离的效应子感受态多肽，其中与野生型fc结构域相比，所述分离的效应子感受态多肽具有延长的血清半衰期。
47.根据权利要求32-46中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，所述分离的效应子感受态多肽进一步包含：
48.根据权利要求47所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
49.根据权利要求47所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
50.根据权利要求47中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置236处的丙氨酸(a)、氨基酸位置239处的天冬氨酸(d)、氨基酸位置330处的亮氨酸(l)和氨基酸位置332处的谷氨酸(e)，根据eu编号。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述fc结构域进一步包含氨基酸位置256处的天冬氨酸(d)和氨基酸位置307处的谷氨酰胺(q)，根据eu编号。
52.根据权利要求47-51中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述一个或多个取代与所述工程化二硫键位于相同重链上。
53.根据权利要求47-51中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述一个或多个取代与所述工程化二硫键位于不同重链上。
54.根据权利要求32-53中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述分离的效应子感受态多肽进一步包含结合结构域。
55.根据权利要求54所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述结合结构域包含一个或多个抗原结合结构域。
56.根据权利要求55所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述一个或多个抗原结合结构域与肿瘤抗原特异性结合。
57.根据权利要求55所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述一个或多个抗原结合结构域与免疫细胞上的抗原特异性结合。
58.根据权利要求32-57中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述多肽是抗体。
59.根据权利要求58所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述多肽是单克隆抗体。
60.根据权利要求58或59所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
61.根据权利要求58-60中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体是全长抗体。
62.根据权利要求32-57中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述多肽是单结构域抗体。
63.根据权利要求62所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述单结构域抗体是vhh抗体。
64.根据权利要求32-57中任一项所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述抗体是多特异性抗体。
65.根据权利要求64所述的分离的效应子感受态多肽，其中所述多特异性抗体具有选自以下的形式...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·贝宁加，B·卡梅隆，I·福肯，S·卡图里亚，C·朗格，A·马西罗，SH·朴，B·蒂尔曼，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：
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