【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种胶原蛋白组合物及其制备方法，属于生物工程领域。
技术介绍
1、运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复、再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式，在现今快节奏生活中成为高效、被广泛接受的美容方式；将可吸收生物材料(填充物)注射于人体某部位，以改善、修饰皮肤皱纹、软组织缺陷、轮廓从而改善局部或整体形态等，具有操作方便、延缓衰老和美容效果明显、恢复期短等优点，已经被广泛应用于临床。
2、注射填充物需要具有良好的有效性、安全性、物理稳定性和便捷的注射可操作性。
3、胶原蛋白是人体的一种非常重要的蛋白质，为细胞外基质的主要成分之一，能够控制细胞的生长分化。胶原蛋白可生物降解，具有良好的生物相容性，可作为医学组织工程的主要生物材料应用于人造皮肤、人造血管、填充修复等领域。在一些应用中，存在既希望凝胶具有较好的注射性，又能够在体内发挥控制细胞生长分化和填充支撑的支架等多重作用。但胶原蛋白结构和功能单一，以胶原蛋白为活性组分制成的水凝胶的功能单一，力学性能弱，降解快，应用受限。故多成分复合的胶原蛋白组合物，具有较高的应用价值和更多的潜在应用可能性。目前临床经常使用的材料/制剂，有bdde交联的透明质酸，戊二醛交联的胶原蛋白，或其复合凝胶，这些有交联成分的凝胶，需要严格控制交联剂的残留，否则容易造成安全事故或导致不良反应发生，也给生产带来了更多风险。
4、因此，开发一种更加安全有效、注射性好使用方便具有控制细胞生长分化和填充支撑等多种作用的胶原蛋白组合物，是临床应
技术实现思路
1、基于目前存在的问题和需求，本专利技术提供了一种胶原蛋白组合物，所述组合物，具有极好的注射性，可在体内发生相变，转变为凝胶，具有营养、控制细胞生长分化和填充支撑等多种作用。
2、根据本专利技术，一种胶原蛋白组合物，其包括或其制备原料包括：胶原蛋白，透明质酸或透明质酸盐，无机盐和水。
3、根据本专利技术的实施例，所述组合物具有如下特性：其弹性模量高于其制备原料胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的弹性模量之和；所述弹性模量在0.1hz、在相同的浓度和相同检测方法、条件下测量获得。
4、根据本专利技术的实施例，在一些实施方式中，所述胶原蛋白组合物，其具有如下特性；所述组合物在环境温度低于25℃条件下为可流动的液体形态，在35℃～38℃条件下可相变为凝胶态。
5、根据本专利技术的实施例，在一些实施方式中，所述胶原蛋白组合物，其具有如下特性：其弹性模量高于其制备原料胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的弹性模量之和，所述弹性模量在0.1hz，在相同的浓度、检测方法和检测条件下测量获得；并且所述组合物在环境温度低于25℃条件下为可流动的液体形态，在35℃～38℃条件下可相变为凝胶态。
6、根据本专利技术，在一些实施方式中，所述组合物在相变为凝胶态后，在37℃、0.1hz条件下，其弹性模量大于100pa。在一些实施方式中，所述组合物在相变前，在25℃、0.1hz条件下，其弹性模量大于100pa。
7、根据本专利技术，所述组合物或其制备原料中，胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的质量比可以为(1:0.2)-(1:4)；在此比例范围，既有利于组合物充分发挥各组分的作用，又能够进一步提升各组分的作用，例如增加组合物的力学性能，又有利于组合物注射、稳定和制备。在一些实施方式中，所述组合物或其制备原料中，胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的质量比为(1:0.5)-(1:4)，有利于组合物充分发挥各组分的作用，又能够进一步提升各组分的作用。在一些实施方式中，所述组合物或其制备原料中，胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:2或3:4，有利于获得力学性能高，适宜使用的组合物。在一些实施方式中，所述组合物或其制备原料中，胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:0.5，有利于获得力学性能高，不透明度更好的组合物。所述组合物中，透明质酸或透明质酸盐需控制在适宜的范围，过多或过少，都难以获得高弹性模量的组合物和组合物难以制备，并且难以获得在35℃～38℃条件下可相变为凝胶态的组合物；如前所述的比例，有利于获得高弹性模量和可相变为凝胶的组合物，有利于提升组合物的性能。
8、所述透明质酸或透明质酸盐的分子量可以为150万道尔顿-300万道尔顿。在此分子量范围的透明质酸或透明质酸盐，有助于组合物的填充支撑性能，耐酶解性能和易于组合物的制备。在一些实施方式中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为200万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为220万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为200万道尔顿-260万道尔顿。在一些实施方式中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为260万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为220万道尔顿，230万道尔顿，240万道尔顿或250万道尔顿。透明质酸或透明质酸盐的分子量过低，则在人体内降解较快，维持作用时间较短；如果分子量过高，则难以搅拌溶解，难以配制成适宜的溶液；上述分子量范围的透明质酸或透明质酸盐既可以使组合物具有较长的降解时间，又适宜和容易配制成合适的溶液，使组合物具有适宜的降解性能和流变性能等。
9、所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度可以为6mg/ml-20mg/ml，透明质酸或透明质酸盐的浓度过高或过低，都将难以获得所述具有可相变为凝胶的具有较好力学性能的组合物。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为6mg/ml-18mg/ml。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为10mg/ml-18mg/ml。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为15mg/ml-20mg/ml。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为10mg/ml，15mg/ml，或18mg/ml。
10、在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为6mg/ml-20mg/ml，分子量为150万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为10mg/ml-20mg/ml，分子量为150万道尔顿-260万道尔顿。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为5mg/ml-10mg/ml，分子量为240万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述组合物中，所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为10mg/ml或20mg/ml，分子量为260万道尔顿。
11、所述透明质酸或透明质酸盐可以为透明质酸，透明质酸钠，透明质酸锌，或它们的任意组合。
12、不同的胶原蛋白，可导致其与透明质酸或透明质酸盐配制形成不同特性的混合液。
13、根据本专利技术，所述胶原蛋白为提取的胶原蛋白，或提取的胶原蛋白与重组的胶原蛋白的混合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种胶原蛋白组合物，其包括或其制备原料包括：胶原蛋白，透明质酸或透明质酸盐，无机盐和水；所述组合物中，胶原蛋白与透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:0.2-1:4，胶原蛋白的浓度为4mg/mL-20mg/mL，透明质酸或透明质酸盐的浓度为6mg/mL-20mg/mL；所述组合物的弹性模量高于其制备原料胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的弹性模量之和；所述的弹性模量在0.1Hz，在相同的浓度、检测方法和检测条件下测量获得；和/或所述组合物在环境温度低于25℃条件下为可流动的液体形态，在35℃～38℃条件下可相变为凝胶态。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为150万道尔顿-300万道尔顿；和/或基于胶原蛋白的总质量，至少60％的胶原蛋白为具有三螺旋结构或为分子量大于20万道尔顿的胶原蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述无机盐为磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，氯化钠和氯化钾中的至少一种；和/或所述组合物的pH为6.5-7.6或6.8-7.4；和/或所述组合物的渗透压为250mOsm/L-350
4.根据权利要求1-3任一所述的组合物，所述组合物中，胶原蛋白与透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:0.5-1:4。
5.根据权利要求1-4任一所述的组合物，其中，所述胶原蛋白的浓度为5mg/mL-15mg/mL或5mg/mL-10mg/mL；和/或所述透明质酸或透明质酸盐的浓度为6mg/mL-15mg/mL或6mg/mL-10mg/mL。
6.根据权利要求1-5任一所述的组合物，包括以下条件中的至少之一：
7.根据权利要求1-6任一所述的组合物，在不超过34℃、250nm-350nm条件下，所述组合物的透光率不超过50％，或不超过30％，或不超过25％。
8.根据权利要求1-7任一所述的组合物，所述胶原蛋白为提取自牦牛的胶原蛋白。
9.根据权利要求1-7任一所述的组合物，其或其制备原料由胶原蛋白，透明质酸或透明质酸盐，无机盐和水组成；所述组合物中，胶原蛋白的浓度为7.5mg/mL，透明质酸或透明质酸盐的浓度为10mg/mL；所述胶原蛋白为提取自牦牛的胶原蛋白，基于蛋白的总质量，至少60％的胶原蛋白具有三螺旋结构或分子量不低于30万道尔顿；所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为220万道尔顿-280万道尔顿。
10.一种制备权利要求1-9任一所述组合物的方法，包括：分别将胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐，与无机盐的水溶液配制成溶液，然后在0℃～10℃条件下，将所得的两种溶液混合，搅拌0.5小时-4小时，得到混合溶液，任选地灭菌；得到所述组合物；其中，所述无机盐的水溶液的pH为6.5-7.6；所述方法在无菌生产条件下进行，或者所述方法中，采用钴60以不超过15KGy的辐照剂量在-70℃～0℃对各原料或原料的溶液或混合溶液进行辐照灭菌，或者采用0.22微米的微孔滤膜对各原料或原料的溶液或混合溶液过滤灭菌。
...【技术特征摘要】
1.一种胶原蛋白组合物，其包括或其制备原料包括：胶原蛋白，透明质酸或透明质酸盐，无机盐和水；所述组合物中，胶原蛋白与透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:0.2-1:4，胶原蛋白的浓度为4mg/ml-20mg/ml，透明质酸或透明质酸盐的浓度为6mg/ml-20mg/ml；所述组合物的弹性模量高于其制备原料胶原蛋白和透明质酸或透明质酸盐的弹性模量之和；所述的弹性模量在0.1hz，在相同的浓度、检测方法和检测条件下测量获得；和/或所述组合物在环境温度低于25℃条件下为可流动的液体形态，在35℃～38℃条件下可相变为凝胶态。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述透明质酸或透明质酸盐的分子量为150万道尔顿-300万道尔顿；和/或基于胶原蛋白的总质量，至少60％的胶原蛋白为具有三螺旋结构或为分子量大于20万道尔顿的胶原蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述无机盐为磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，氯化钠和氯化钾中的至少一种；和/或所述组合物的ph为6.5-7.6或6.8-7.4；和/或所述组合物的渗透压为250mosm/l-350mosm/l。
4.根据权利要求1-3任一所述的组合物，所述组合物中，胶原蛋白与透明质酸或透明质酸盐的质量比为1:0.5-1:4。
5.根据权利要求1-4任一所述的组合物，其中，所述胶原蛋白的浓度为5mg/ml-15mg/ml或5mg/ml-10mg/ml；和/或所述透明质酸或透明质酸盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢嘉睿，刘珊珊，孟媛，顾其胜，陆文岐，
申请(专利权)人：瑞玞生物医学深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：
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