【技术实现步骤摘要】
本申请涉及手性氯代醇或手性环醚合成，特别是涉及一种手性氯代醇或手性环醚的合成方法。
技术介绍
1、手性氯代醇和手性环醚片段在具有生物活性的化合物和天然产物中广泛存在，并且是很多临床药物分子的关键中间体，在不对称催化领域中具有很好的应用价值。
2、近年来，手性环醚化合物的对映选择性合成发展迅速。但是，现有的不对称氢化合成手性环醚方法，受限于底物合成困难，而且无法通过一步反应得到手性环醚，催化效率低，违背绿色经济理念。
技术实现思路
1、本申请的目的是提供一种新的手性氯代醇或手性环醚的合成方法。
2、为了实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
3、本申请的一方面公开了一种手性氯代醇或手性环醚的合成方法，包括在催化剂存在的条件下，结构式i所示化合物与氢气反应，得到结构式ii所示的手性氯代醇或结构式iii所示的手性环醚；
4、反应式如下，
5、
6、结构式i、结构式ii和结构式iii中，ar代表芳基，n为1或2；
7、催化剂是由配体与过渡金属前体络合得到，配体包含如下结构式；
8、
9、配体的结构式中，tbu表示叔丁基；过渡金属前体为[ir(cod)cl]2。
10、本申请中，过渡金属前体即金属铱前体，cod是指1,5-环辛二烯(1,5-cyclooctadiene)；配体与过渡金属前体络合得到的催化剂即四齿配体ir/f-phamidol负阴离子催化剂。
1
12、可以理解，本申请的关键在于，使用手性ir/f-phamidol络合物高效不对称催化氢化方法还原ω-氯代酮衍生物，发散性的合成结构式ii所示的手性氯代醇或结构式iii所示的手性环醚；至于所合成的手性氯代醇和手性环醚的用途可以参考现有技术，例如可以作为多种药物分子的中间体，本申请的一种实现方式中，可以通过ii-o所示的手性氯代醇合成拉罗替你(larotrectinib)，通过iii-e所示的手性环醚合成ampk激动剂。因此，本申请的合成方法利用不对称氢化手段高效开发ω-氯代酮发散性合成手性氯代醇或手性环醚具有重要现实意义。
13、本申请的一种实现方式中，不对称氢化反应在非质子溶剂中进行，并且，在弱碱条件下生成结构式ii所示的手性氯代醇，在强碱条件下生成结构式iii所示的手性环醚。
14、本申请的一种实现方式中，生成结构式ii所示的手性氯代醇的非质子溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙二醇二甲醚中的至少一种。
15、优选的，弱碱条件由向非质子溶剂中添加碳酸铯、碳酸钾中的至少一种形成。可以理解，在本申请的专利技术构思下，不排除还可以采用其他形成弱碱条件的无机碱。
16、本申请的一种实现方式中，生成结构式iii所示的手性环醚的非质子溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、正己烷中的至少一种。
17、优选的，强碱条件由向非质子溶剂中添加氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种形成。可以理解，在本申请的专利技术构思下，不排除还可以采用其他形成强碱条件的无机碱。
18、本申请的一种实现方式中，碱的用量为结构式i所示化合物的0.1～3.0摩尔当量。
19、本申请的一种实现方式中，结构式i、结构式ii和结构式iii中，ar选自未取代的苯基、至少一个氢被取代的苯基、五元杂环或五元以上杂环。
20、本申请的一种实现方式中，结构式i、结构式ii和结构式iii中，当n＝1时，ar选自如下基团，
21、
22、当n＝2时，ar选自如下基团，
23、
24、本申请的一种实现方式中，结构式ii所示的手性氯代醇为ii-a至ii-r中的至少一种；
25、
26、结构式iii所示的手性环醚为iii-a至iii-r中的至少一种；
27、
28、本申请的一种实现方式中，不对称氢化反应的氢气的压力为40-80atm。例如，氢气压力可以为40atm、50atm、60atm、70atm或80atm。
29、本申请的一种实现方式中，不对称氢化反应的催化剂用量为结构式i所示化合物的0.001-0.01摩尔当量，优选为0.001摩尔当量。
30、本申请的一种实现方式中，不对称氢化反应的温度为室温。
31、本申请的一种实现方式中，不对称氢化反应在无氧环境中进行。
32、本申请的一种实现方式中，无氧环境为惰性气体氛围。
33、本申请的一种实现方式中，惰性气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气中的至少一种。
34、本申请的一种实现方式中，惰性气体为氮气。
35、需要说明的是，本申请在反应体系中通入惰性气体，主要是为了形成无氧环境，如果能够确保无氧环境，也可以不使用惰性气体；在本申请的一种实现方式中，即便使用惰性气体，整个反应环境中大部分仍然是氢气，例如99％以上为氢气，其余为惰性气体。
36、本申请的另一面公开了本申请的合成方法得到的手性氯代醇或手性环醚。
37、需要说明的是，与现有合成的手性氯代醇或手性环醚相比，本申请的合成方法，由于反应收率高、对映选择性高，使得本申请的手性氯代醇或手性环醚具有更高的纯度，能够更好的用于药物分子合成，从而提高合成药物分子的效率和质量。因此，从手性的角度来说，本申请的手性氯代醇或手性环醚对映选择性高达99％，与现有合成的手性氯代醇或手性环醚有本质区别。
38、由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：
39、本申请的合成方法，使用简单且易于合成的手性ir/f-phamidol络合物高效不对称催化氢化方法还原ω-氯代酮，通过一步反应发散性的合成结构式ii所示的手性氯代醇或结构式iii所示的手性环醚，简单、易操作，且催化效率高、收率高、对映选择性高。本申请合成方法采用的原材料廉价易得，成本低，为手性氯代醇或手性环醚的大规模生产提供了一种新的方案和途径。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种手性氯代醇或手性环醚的合成方法，其特征在于：包括在催化剂存在的条件下，结构式I所示化合物与氢气反应，得到结构式II所示的手性氯代醇或结构式III所示的手性环醚；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应在非质子溶剂中进行，并且，在弱碱条件下生成结构式II所示的手性氯代醇，在强碱条件下生成结构式III所示的手性环醚；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述碱的用量为结构式I所示化合物的0.1～3.0摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述结构式I、结构式II和结构式III中，Ar选自未取代的苯基、至少一个氢被取代的苯基、五元杂环或五元以上杂环。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述结构式I、结构式II和结构式III中，当n＝1时，Ar选自如下基团，
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述结构式II所示的手性氯代醇为II-a至II-r中的至少一种；
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应中，氢气的压力为40
8.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应中，催化剂用量为结构式I所示化合物的0.001-0.01摩尔当量，优选为0.001摩尔当量。
9.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为室温；
10.权利要求1-9任一项所述的合成方法得到的手性氯代醇或手性环醚。
...【技术特征摘要】
1.一种手性氯代醇或手性环醚的合成方法，其特征在于：包括在催化剂存在的条件下，结构式i所示化合物与氢气反应，得到结构式ii所示的手性氯代醇或结构式iii所示的手性环醚；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应在非质子溶剂中进行，并且，在弱碱条件下生成结构式ii所示的手性氯代醇，在强碱条件下生成结构式iii所示的手性环醚；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述碱的用量为结构式i所示化合物的0.1～3.0摩尔当量。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述结构式i、结构式ii和结构式iii中，ar选自未取代的苯基、至少一个氢被取代的苯基、五元杂环或五元以上杂环。
5.根据权利要求4所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：宗岩，邹晓梅，陈根强，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。