【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及包含两个或更多个功能性寡核苷酸的多价寡核苷酸试剂，所述功能性寡核苷酸可以选自单链反义寡核苷酸(aso，例如gapmer和mixmer)和双链体(双链)rna(dsrna，例如sirna和sarna)。在一些方面中，多价寡核苷酸试剂中的功能性寡核苷酸相同或不同，具有不同的靶标或相同的靶标，和/或直接相连或通过接头相连。在一些方面，多价寡核苷酸试剂是多靶向性寡核苷酸试剂和/或具有改进的活性。本公开还涉及包含多价寡核苷酸试剂的产品(例如组合物和药物)以及使用多价寡核苷酸试剂或产品治疗疾病的方法。序列表本申请包含以计算机可读格式电子提交的序列表，且通过引用其全文方式将其纳入本文。1.
技术介绍
寡核苷酸是目前正在研发的一类新兴治疗剂，用于通过多种不同的作用机制(moa)治疗各种疾病。寡核苷酸治疗剂的主要类别包括单链反义寡核苷酸(aso)和双链体(双链)rna(dsrna)。“gapmer”形式的单链aso可用于通过rna酶h水解降解互补mrna来抑制基因表达。特征性“gapmer”aso具有rna酶h活性所需的中心dna区域和两个核糖核苷酸翼以增加靶标结合亲和力。称为“mixmer”的另一类aso具有空间位阻剂的作用，其通常完全由核糖核苷酸类似物构成并结合细胞核中的前体mrna(pre-mrna)以改变剪接。可以将双链rna分为两类，包括小干扰rna(sirna)和小激活rna(sarna)；两者都需要阿尔古(argonaute，ago)蛋白以发挥作用。小干扰rna结合细胞胞质中的靶mrna，并通过称为rna干扰(rnai)的基因沉默转录后机制来下调基因...
【技术保护点】
1.一种包含共价连接的两个或更多个功能性寡核苷酸的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸独立地选自：
2.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂中包含的功能性寡核苷酸的数量为2-X，其中X为3-10的整数。
3.如权利要求2所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中包含的dsRNA的数量为0-X，并且其余功能性寡核苷酸为一种或多种ASO。
4.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中
5.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸独立地调节一个或多个基因的表达，调节一种或多种蛋白质的表达(例如通过结合mRNA序列)，或调节非编码调节核酸序列。
6.如权利要求5所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述非编码调节核酸序列是启动子序列、增强子、沉默子和/或转录因子。
7.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各dsRNA包含至少10个连续核苷酸的正义链和至少10个连续核苷酸的反义链。
8.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各dsR
9.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各ASO具有长度为至少5个连续核苷酸的核苷酸序列。
10.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各ASO具有长度为5-30个核苷酸的核苷酸序列。
11.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸的总长度为12-200个核苷酸。
12.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸中任意两个相邻的功能性寡核苷酸通过或不通过连接组件共价连接。
13.如权利要求12所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述连接组件选自以下接头或其衍生物：
14.如权利要求12所述的多价寡核苷酸试剂，其中，两个相邻的功能性寡核苷酸通过以下方式共价连接：
15.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个功能性寡核苷酸包含至少一个化学修饰的核苷酸。
16.如权利要求17所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述至少一个化学修饰的核苷酸的化学修饰独立地选自下组：
17.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中的各个ASO以3'到5'方向或以5'到3'方向共价连接相邻的靶向性寡核苷酸。
18.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中的各个dsRNA在其正义链或反义链的3’端或者在其正义链或反义链的5'端共价连接相邻的ASO。
19.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，两个或更多个功能性寡核苷酸的序列相同或不同；和/或两个或更多个功能性寡核苷酸的功能相同或不同。
20.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂包含：
21.如权利要求20所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述第一dsRNA、第二dsRNA和第三dsRNA在存在时独立地选自siRNA和saRNA；和/或
22.如权利要求21所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂包含选自以下的功能性寡核苷酸：
23.如权利要求20-22中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中：
24.如权利要求20所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述ASO的5’端与连接组件偶联；或者所述ASO的3’端与连接组件偶联。
25.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其包含一个或多个其他靶向性寡核苷酸。
26.如权利要求25所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述一个或多个其他靶向性寡核苷酸独立地选自：双链RNA(dsRNA)和反义寡核苷酸(ASO)。
27.如权利要求26所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述其他双链RNA(dsRNA)选自小干扰RNA(siRNA)和小激活RNA(saRNA)；和/或所述一个或多个靶向性寡核苷酸独立地选自gapmer和mixmer。
28.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个ASO靶向5'-UTR。
29.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个功能性寡核苷酸增加SMN2基因或蛋白质的表达。
30.如权利要求29所述的多价寡核苷酸试剂，其中，通过调节SMN2 mRNA剪接或稳...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含共价连接的两个或更多个功能性寡核苷酸的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸独立地选自：
2.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂中包含的功能性寡核苷酸的数量为2-x，其中x为3-10的整数。
3.如权利要求2所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中包含的dsrna的数量为0-x，并且其余功能性寡核苷酸为一种或多种aso。
4.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中
5.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸独立地调节一个或多个基因的表达，调节一种或多种蛋白质的表达(例如通过结合mrna序列)，或调节非编码调节核酸序列。
6.如权利要求5所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述非编码调节核酸序列是启动子序列、增强子、沉默子和/或转录因子。
7.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各dsrna包含至少10个连续核苷酸的正义链和至少10个连续核苷酸的反义链。
8.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各dsrna包含长度为10-60个核苷酸的正义链和/或各dsrna包含长度为10-60个核苷酸的反义链。
9.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各aso具有长度为至少5个连续核苷酸的核苷酸序列。
10.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，各aso具有长度为5-30个核苷酸的核苷酸序列。
11.如权利要求1所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸的总长度为12-200个核苷酸。
12.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述两个或更多个功能性寡核苷酸中任意两个相邻的功能性寡核苷酸通过或不通过连接组件共价连接。
13.如权利要求12所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述连接组件选自以下接头或其衍生物：
14.如权利要求12所述的多价寡核苷酸试剂，其中，两个相邻的功能性寡核苷酸通过以下方式共价连接：
15.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个功能性寡核苷酸包含至少一个化学修饰的核苷酸。
16.如权利要求17所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述至少一个化学修饰的核苷酸的化学修饰独立地选自下组：
17.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中的各个aso以3'到5'方向或以5'到3'方向共价连接相邻的靶向性寡核苷酸。
18.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述试剂中的各个dsrna在其正义链或反义链的3’端或者在其正义链或反义链的5'端共价连接相邻的aso。
19.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，两个或更多个功能性寡核苷酸的序列相同或不同；和/或两个或更多个功能性寡核苷酸的功能相同或不同。
20.如权利要求1-10中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂包含：
21.如权利要求20所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述第一dsrna、第二dsrna和第三dsrna在存在时独立地选自sirna和sarna；和/或
22.如权利要求21所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂包含选自以下的功能性寡核苷酸：
23.如权利要求20-22中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中：
24.如权利要求20所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述aso的5’端与连接组件偶联；或者所述aso的3’端与连接组件偶联。
25.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其包含一个或多个其他靶向性寡核苷酸。
26.如权利要求25所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述一个或多个其他靶向性寡核苷酸独立地选自：双链rna(dsrna)和反义寡核苷酸(aso)。
27.如权利要求26所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述其他双链rna(dsrna)选自小干扰rna(sirna)和小激活rna(sarna)；和/或所述一个或多个靶向性寡核苷酸独立地选自gapmer和mixmer。
28.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个aso靶向5'-utr。
29.如权利要求1-24中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个功能性寡核苷酸增加smn2基因或蛋白质的表达。
30.如权利要求29所述的多价寡核苷酸试剂，其中，通过调节smn2 mrna剪接或稳定性(smn2 mrna调节剂)，所述一个或多个aso增加功能性smn蛋白的产生；和/或所述一个或多个dsrna增加smn2基因或蛋白质的表达。
31.如权利要求29所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述一个或多个dsrna包括sarna，其正义链的核苷酸序列与选自以下的核苷酸序列至少90％相同：
32.如权利要求29项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述一个或多个dsrna包含sarna，其正义链和反义链的核苷酸序列对与选自以下的核苷酸序列对至少90％相同：
33.如权利要求29项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述dsrna包括sirna，其正义链的核苷酸序列与ds06-332i(seq id no:3)或sisod1-388-esc(seq id no:138)的核苷酸序列至少90％相同；和/或
34.如权利要求29项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述dsrna包括sirna，其正义链和反义链的核苷酸序列对与选自以下的核苷酸序列对至少90％相同：
35.如权利要求29所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述aso的核苷酸序列与aso10-27(seq id no:11)或5'utr aso(seq id no:142)的核苷酸序列至少90％相同。
36.如权利要求29-35中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂的核苷酸序列与选自以下的核苷酸序列至少90％相同：
37.如权利要求29-35中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂的核苷酸序列与选自以下的核苷酸序列至少90％相同：
38.如权利要求29-35中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，所述多价寡核苷酸试剂选自表7-20任一所示的那些或与其具有至少90％序列同一性，并且其中那些多价寡核苷酸试剂的连接组件和/或连接键和/或方向是可变的。
39.如权利要求1-38中任一项所述的多价寡核苷酸试剂，其中，一个或多个功能性寡核苷酸增加cdkn1a/p21基因或蛋白质的表达和/或减少cd...
【专利技术属性】
技术研发人员：李龙承，姜武林，
申请(专利权)人：中美瑞康核酸技术南通研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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