【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米材料和纳米生物医药领域，具体涉及一种胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、胰腺癌是一种病死率极高的消化系统恶性肿瘤，其5年生存率低于10％，即便是在现今免疫治疗、靶向治疗盛行的阶段，生存率也未有提高。目前，手术切除依然是治愈胰腺癌的唯一机会，但无论是手术后的患者，还是确诊时就已无法进行手术治疗的患者，化疗都是综合治疗策略的重要部分。然而，胰腺癌对大多数化疗药物的反应很差，目前以吉西他滨为主的临床一线药物收效甚微，更为重要的是，由于90％以上的胰腺癌都存在kras基因突变，使癌细胞具有高度耐药性，导致患者生存期无实质性改善，且存在骨髓抑制等诸多不良反应。因此，亟需寻找胰腺癌综合治疗的新策略，改善患者生存现状，解决胰腺癌临床治疗中的系列问题。
2、目前，研究发现，由于胰腺癌细胞kras基因突变，细胞内部活性氧(ros)水平很高，增强过氧化脂质的积累，使得胰腺癌细胞对铁死亡敏感。然而，大量研究表明，胰腺癌存在致密的肿瘤基质，占肿瘤体积的90％，成为阻碍药物有效送达肿瘤部位的物理屏障。因此，开发一种可深层渗透的纳米制剂，用于破坏肿瘤细胞氧化还原平衡，提高肿瘤细胞铁死亡效果，对胰腺癌细胞铁死亡治疗具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂及其制备方法与应用，其目的是，构建一种以erastin为核心，铁离子与单宁酸形成的mof外壳包载的纳米制剂，达到减少肿瘤相关成纤维细胞
2、为了达到上述目的，本专利技术首先提供了一种胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，所述纳米制剂包括载药核心与mof外壳，所述载药核心由铁死亡诱导剂erastin与高分子材料聚合而成，所述mof外壳通过铁离子与单宁酸配位形成。
3、作为优选，所述erastin与高分子材料质量比为1:50～1:10。
4、作为优选，所述单宁酸和铁离子的摩尔浓度比为1:10～10:1。
5、作为优选，所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。
6、作为优选，所述纳米制剂为规则的球状核壳结构，粒径约70nm，外壳厚度约10nm。
7、基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供了胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂的制备方法，包括以下步骤：
8、s1、将单宁酸溶解于水中，作为水相备用；
9、s2、将高分子材料、铁离子、erastin加入至有机试剂中溶解，作为有机相；
10、s3、在超声条件下，将有机相液体缓慢滴入水相中，随后在水浴恒温条件下搅拌，使有机溶剂挥发完全，将所得溶液离心，超纯水洗涤、复溶即得胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂(ptfe)。
11、作为优选，所述步骤s2中高分子材料、铁离子和erastin的浓度比为25:5:3。
12、作为优选，所述步骤s2中有机试剂为丙酮或乙腈中的任意一种。
13、作为优选，所述步骤s3中水浴恒温温度为20～40℃，搅拌时间为1～6h。
14、基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供了胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂在制备抗胰腺癌药物中的应用。
15、本专利技术能够缓解胰腺癌的作用机理为：
16、本专利技术构建一种以erastin为核心，铁离子与单宁酸形成的mof外壳包载的纳米制剂，提高了erastin溶解度及瘤体部位的有效药物浓度。本专利技术的纳米制剂可以调控肿瘤相关m2型巨噬细胞重极化为m1型巨噬细胞，通过降低转化生长因子β(tgf-β)的分泌，调节肿瘤微环境，从而减少肿瘤相关成纤维细胞(tafs)的活化和胶原沉积，以此有效克服致密肿瘤基质构成的巨大屏障，实现纳米制剂深层渗透；在深入肿瘤内部后，由于纳米制剂的酸敏性，在肿瘤微环境中结构逐渐崩解，肿瘤细胞会主动摄入大量铁离子，铁离子诱导fenton反应，产生大量活性氧，导致肿瘤细胞膜上脂质过氧化积累，进一步导致肿瘤细胞膜的破坏，这种氧化破坏无法被细胞修复，最终导致肿瘤细胞死亡；与此同时，erastin作为铁死亡诱导剂破坏肿瘤细胞内氧化还原平衡，细胞抗氧化能力降低，细胞内活性氧升高，实现胰腺癌细胞铁死亡协同治疗。
17、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
18、1.本专利技术制备的深层渗透铁死亡纳米制剂，可以在胰腺癌微环境中调控m2型巨噬细胞重极化为m1型巨噬细胞，通过降低转化生长因子β(tgf-β)的分泌，调节肿瘤微环境，从而减少肿瘤相关成纤维细胞(tafs)的活化和胶原沉积，以此有效克服致密肿瘤基质构成的巨大屏障，实现纳米制剂深层渗透。
19、2.本专利技术制备的深层渗透铁死亡纳米制剂在深入肿瘤内部后，铁离子诱导fenton反应，产生大量活性氧，导致细胞膜上脂质过氧化积累，与此同时，erastin破坏肿瘤细胞氧化还原平衡，提高肿瘤细胞铁死亡效果，实现胰腺癌细胞铁死亡协同治疗。
20、3.本专利技术制备的深层渗透铁死亡纳米制剂粒径均一，稳定性良好。
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1.一种胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包括载药核心与MOF外壳，所述载药核心由铁死亡诱导剂Erastin与高分子材料聚合而成，所述MOF外壳通过铁离子与单宁酸配位形成。
2.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述Erastin与高分子材料质量比为1：50～1:10。
3.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述单宁酸和铁离子的摩尔浓度比为1:10～10:1。
4.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂为规则的球状核壳结构，粒径约70nm，外壳厚度约10nm。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中高分子材料、铁离子和Erastin
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中有机试剂为丙酮或乙腈中的任意一种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中水浴恒温温度为20～40℃，搅拌时间为1～6h。
10.一种如权利要求1～5任一项所述胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂或如权利要求6～9任一项所述制备方法制得的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂在制备抗胰腺癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包括载药核心与mof外壳，所述载药核心由铁死亡诱导剂erastin与高分子材料聚合而成，所述mof外壳通过铁离子与单宁酸配位形成。
2.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述erastin与高分子材料质量比为1：50～1:10。
3.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述单宁酸和铁离子的摩尔浓度比为1:10～10:1。
4.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的胰腺癌深层渗透铁死亡纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：花苏榕，周文虎，李庆年，黄爱萍，高俊义，平陆，吴文铭，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，
类型：发明
国别省市：
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