【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种艾曲泊帕乙醇胺杂质，即1-(3,4-二甲基苯基)-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-4,5-二氢-1h-吡唑啉-4-基]-3-甲基-4,5-二氢-1h吡唑啉-5-酮(简称二聚杂质)，的制备方法和检测方法，属于医药。
技术介绍
1、艾曲泊帕乙醇胺(eltrombopag)是由葛兰素史克公司研发的一款药物，是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽类血小板生成素(tpo)受体激动剂。主要用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效，或脾切除术后慢性原发免疫性血小板减少性紫癜(itp)患者的血小板减少，优点是可以口服，且快速提升血小板数量,该药物于2008年11月批准在美国上市。
2、目前关于艾曲泊帕乙醇胺合成路线较多，其中原研葛兰素史克公司的路线如下(参考cn200810129759)：
3、
4、该路线涉及3,4-二甲基苯肼盐酸盐合成1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，我们通过研究发现，此过程易产生一种二聚杂质化合物，经分离及结构鉴定，为1-(3,4-二甲基苯基)-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-4,5-二氢-1h-吡唑啉-4-基]-3-甲基-4,5-二氢-1h吡唑啉-5-酮(式i所示)。此杂质虽不参与后续反应，但是易向后传递，后续反应的处理过程中不能清除干净，导致遗留到终产品艾曲泊帕乙醇胺中，对药品质量带来安全隐患，故需要对其进行详细研究。
5、
6、在新药研究和生产过程中，药物的质量是衡量药物
7、通常而言，式i杂质化合物的对照品主要通过从中间体1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，开发利式i杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对艾曲泊帕乙醇胺的质量控制起到积极的作用。
8、目前对于式i杂质化合物的制备方法未见文献报道。因此，为式i杂质化合物探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。开发该杂质化合物的制备及检测方法，获得高质量的对照品，对于艾曲泊帕乙醇胺原料药及制剂的质量控制具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术目的在提供一种艾曲泊帕乙醇胺杂质，即1-(3,4-二甲基苯基)-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-4,5-二氢-1h-吡唑啉-4-基]-3-甲基-4,5-二氢-1h吡唑啉-5-酮(简称二聚杂质，结构如下式i所示)，及其制备方法和检测方法，该杂质化合物可作为艾曲泊帕乙醇胺成品检测标准中的杂质对照品，以及用于艾曲泊帕乙醇胺生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、制备过程无需高压制备液相等繁琐手段，制备方法简单，且收率高、纯度高，同时开发了有效的检测方法。
2、1、一种如式i所示的艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物的制备方法，制备路线如下所示：
3、
4、所述制备方法包括如下步骤：
5、step 1：酰基化
6、在碱作用下，2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3(2h)-酮(sm1)和氯甲酸酯(sm2)反应得到中间体ii；
7、step 2：偶联
8、中间体ii在二氯亚砜(socl2)作用下，发生分子间的偶联，得到中间体iii；
9、step 3：脱羧
10、中间体iii在强碱作用下，发生脱羧反应得到目标化合物i。
11、作为一个优选的技术方案，上述制备方法还包括如下步骤：
12、step 1中：
13、所述氯甲酸酯(sm2)选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯中的一种或几种，优选氯甲酸乙酯。
14、sm1和sm2摩尔比例为1:0.8-1:3，优选1:1。
15、反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环中的一种或几种，优选1,4-二氧六环。
16、反应过程中所用碱选自氢氧化钙、氢氧化镁和氢氧化钾中的一种或几种，优选氢氧化钙。
17、sm1与氢氧化钙摩尔比例为1:0.5–1:5，优选1:2。
18、作为一个优选的技术方案，上述制备方法还包括如下步骤：
19、step 2中，反应溶剂为氯化亚砜，其与中间体ii的比例为2:1-50:1(体积/质量)，优选5:1-25:1。
20、所述反应温度为40℃-80℃或回流，优选反应温度为回流下反应。
21、作为一个优选的技术方案，上述制备方法还包括如下步骤：
22、step 3中，反应溶剂为醇和水，为甲醇、乙醇和异丙醇中一种，优选乙醇。
23、所述强碱为氢氧化钾、或氢氧化钠，优选氢氧化钾；所述强碱与中间体iii摩尔比例为1:1–10:1，优选3:1。
24、所述反应温度为50℃至回流，优选反应温度为回流。
25、进一步地，作为一个优选的技术方案，所述制备方法还包含step 4：反应后处理，所述反应后处理包括：
26、1、反应体系酸化、过滤，
27、2、所得滤饼打浆，打浆溶剂为甲醇和乙醇，优选甲醇，使用比例为5:1-50:1(体积/质量)，优选10:1；
28、3、过滤，烘干，得到成品式i化合物，即1-(3,4-二甲基苯基)-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-4,5-二氢-1h-吡唑啉-4-基]-3-甲基-4,5-二氢-1h吡唑啉-5-酮。
29、本专利技术还提供了如式i化合物的艾曲泊帕乙醇胺杂质的纯度检测方法，即1-(3,4-二甲基苯基)-4-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧-4,5-二氢-1h-吡唑啉-4-基]-3-甲基-4,5-二氢-1h吡唑啉-5-酮的纯度检测方法。所述检测方法如下：
30、高效液相检测法(hplc)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱(即本行业常用的c18柱)，所述反相色谱柱为长度150-250mm，优选150mm；填料粒径为3.0μm～5.0μm之间，色谱柱直径为2.0mm～4.6mm之间的色谱柱。
31、波长：230nm
32、流动相：0.04mol/l磷酸二氢钾溶液为流动相a，乙腈为流动相b，
33、按如下时间表运行：
34、 本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物，具有如下述式I所述的结构：
2.一种权利要求1的所述的艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的制备路线如下所示：
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，Step1中：
5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，Step1中：
6.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，Step1中：
7.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，Step1中：反应过程中所用碱选自氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化镁(Mg(OH)2)和氢氧化钾(KOH)中的一种或几种，优选氢氧化钙；SM1与氢氧化钙摩尔比例为1:0.5–1:5，优选1:2。
8.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，Step2中，以体积质量比计算，反应溶剂为氯化亚砜，其与中间体II的比例为2:1-50:1，优选5:1-25:1，最优选5:1；所述反应温度为40℃-80℃或回流，优选反应温度为回流。
9.根据权利要求
10.一种如权利要求1所述的艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物的检测方法，其特征在于，所述检测方法为高效液相检测法，条件如下：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，波长：230nm；
...【技术特征摘要】
1.一种艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物，具有如下述式i所述的结构：
2.一种权利要求1的所述的艾曲泊帕乙醇胺杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的制备路线如下所示：
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
4.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，step1中：
5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，step1中：
6.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，step1中：
7.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，step1中：反应过程中所用碱选自氢氧化钙(ca(oh)2)、氢氧化镁(mg(oh)2)和氢氧化钾(koh)中的一种或几种，优选氢氧化钙；sm1与氢氧化钙摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员：董晓亮，张艳春，杨文斌，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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