【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药,具体涉及一类反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的制备及用途。
技术介绍
1、吲哚琳结构单元存在于大量药物分子和具有生物活性的天然产物中，广泛应用于药物、染料、杀虫剂和材料科学。比如长春碱和长春新碱具有抗菌和抗肿瘤活性。它勃宁具有抗肿瘤,降压,降血糖,利尿等作用。具有新颖结构吲哚化合物的合成及其生物活性研究一直是热点前沿。
2、目前，吲哚啉衍生物的合成和生物活性研究包括氧化吲哚、螺环吲哚啉、2,3-无取代吲哚啉和2,3-环化吲哚啉。然而对于2,3-二取代开环吲哚啉的研究较少。在以往的研究中发现2,3二烷基取代的吲哚啉具有抑制胆固醇酯转运蛋白(cetp)的活性，可用于治疗动脉粥样硬化与心血管(wo2006032987a1)。2-酰基-3-烷基取代的吲哚啉具有治疗焦虑和抑郁的功能(jp2008019173a)。然而尚无关于2,3-二酰基取代吲哚啉的生物活性研究。
3、由于2,3-二酰基取代吲哚具有两个羰基，可作为氢键受体，可能与蛋白受体中的氢键供体产生较强的相互作用，从而产生生物活性。因此有必要对这一类化合物展开生物活性研究。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类具有式i结构的反式-2,3-二酰基取代的吲哚啉化合物及其制备和用途。
2、本专利技术提供了一类如式i所示的反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物，其特征在于2,3-二酰基取代的具有反式构型的吲哚啉化合物，其结构通式如下：
3、
4、其中：r1为氢、
5、式i中的r1为l-(+)-樟脑内磺酰胺或d-(-)-樟脑内磺酰胺，如式ii和式iii所示，其结构通式如下：
6、
7、其中r2为氢，c1-8烷基、c1-8烷酰基、芳酰基、磺酰基、c1-8烷氧酰基、芳氧酰基、氨酰基、芳胺酰基或c1-8烷氨酰基；r3为氢、c1-8烷基、芳基、取代芳基、氨基、c1-8烷氨基或芳氨基。
8、式i为光学纯的反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物，如式iv和式v所示，其结构通式如下：
9、
10、其中：r1为氢、c1-8烷基、c1-8烷氧基、氨基、c1-8烷氨基、羟基、芳基或取代芳基；r2为氢，c1-8烷基、c1-8烷酰基、芳酰基、磺酰基、c1-8烷氧酰基、芳氧酰基、氨酰基、芳胺酰基或c1-8烷氨酰基；r3为氢、c1-8烷基、芳基、取代芳基、氨基、c1-8烷氨基或芳氨基。
11、2.如权力要求1所述的式i化合物、其药用盐或可水解酯，其特征在于，式i所示化合物中吲哚啉的2位和3位被酰基取代，并且两个取代基处于反式构型。
12、3.根据权利要求1中所述反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的药学上可接受的盐，包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。
13、4.如权利要求1所述的式i所示化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于，式i所示化合物中，所示化合物中吲哚啉的2位和3位被反式酰基取代。包括但不限于以下化合物：
14、
15、5.权利要求1-4所述反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的制备方法，其特征是所述方法包括以下步骤:
16、
17、步骤1:室温，在放有磁子的玻璃或石英反应管中，将n,3-二酰基吲哚(式vi-viii,1.0个当量)与甲酰基化合物(式ix,1.3个当量)以及3％mol的十钨酸四丁基铵(tbadt)催化剂溶于二氯甲烷/乙腈(每1毫摩尔底物，加5毫升混合溶剂；v/v,1/1)，将反应管中的空气置换为氮气。反应管在40瓦390nm的紫光中照射搅拌36小时。在此步骤中，溶剂也可以是乙腈、丙酮、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或者其中某两种的混合溶剂。在此步骤中，所使用的光的波长可以是365nm至450nm中的任意波长或波段。
18、步骤2：在上述反应体系中加入0.5当量碳酸铯，室温搅拌2小时，反应结束后，通过柱层析色谱分离得到目标化合物式ii-v。此步骤中的碱也可以是碳酸钾、磷酸钾或1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯等有机碱或无机碱。
19、步骤3：将化合物式ii-iii在碱性条件下水解后可以脱除手性辅基，得到对映体过量的羧酸。该生成物羧酸可以进一步转化成相应的式iv和式v所述结构的化合物。
20、6.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌症包括恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨髓增生性及淋巴组织增生性疾病、胃癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌。
21、具体实施方法：
22、结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。以下实施例所用的原料均为市售分析纯化学品。
23、本专利技术制备方法中，所用原料式iv化合物其制备过程为：将3-酰基吲哚与酸酐或者酰氯发生缩合反应，具体合成方法可参见文献(1)acs catal.2021,11,998-1007；文献(2)communications chemistry 2021 4:2；及文献(3)chem.eur.j.2022,28,e202201707。
24、本专利技术制备方法中所用原料式vii化合物为市售分析纯化学品或按现有技术制备。
25、本专利技术制备方法中所使用的tbadt催化剂的制备方法可参见文献：nature2018,560,70。
26、本专利技术制备方法中所使用的灯为紫色灯光，波长为390nm。也可使用365-400nm中的任意波长或波段。
27、本专利技术制备方法中所使用的schlenk管，为玻璃材质，也可以使用石英材质。
28、本专利技术制备方法中所使用的惰性气体为氮气，也可以使用氩气。
29、本专利技术制备方法中所使用的优选溶剂为二氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类如式I所示的反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物，其特征在于2,3-二酰基取代的具有反式构型的吲哚啉化合物，其结构通式如下：
2.如权利要求1所述的式I化合物、其药用盐或可水解酯，其特征在于，式I所示化合物中吲哚啉的2位和3位被酰基取代，并且两个取代基处于反式构型。
3.根据权利要求1中所述反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的药学上可接受的盐，包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物和其药学上可接受的盐，其特征在于，式I所示化合物中，所示化合物中吲哚啉的2位和3位被反式酰基取代。包括但不限于以下化合物：
5.权利要求1-4所述反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的制备方法,其特征是所述方法包括以下步骤:
6.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、辅料或其他活性药物。
7.如权利要求1-4任一项所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐，或者权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌症包括恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨髓增生性及淋巴组织增生性疾病、胃癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌。
...【技术特征摘要】
1.一类如式i所示的反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物，其特征在于2,3-二酰基取代的具有反式构型的吲哚啉化合物，其结构通式如下：
2.如权利要求1所述的式i化合物、其药用盐或可水解酯，其特征在于，式i所示化合物中吲哚啉的2位和3位被酰基取代，并且两个取代基处于反式构型。
3.根据权利要求1中所述反式-2,3-二酰基吲哚啉化合物的药学上可接受的盐，包括钾盐、钠盐、铵盐、镁盐、钙盐或盐酸盐。
4.如权利要求1所述的式i所示化合物和其药学上可接受的盐，其特征在于，式i所示化合物中，所示化合物中吲哚啉的2位和3位被反式酰基取代。包括但不限于以下化合物：
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