【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种持续性、复发性或转移性宫颈癌化疗与免疫治疗疗效预测标志物组合及其用途。
技术介绍
1、宫颈癌(cervical cancer，cc)是全球女性癌症相关死亡的第四大致死原因。近年来，人类乳头状瘤病毒疫苗接种率的增加导致了癌症发病率与死亡率的下降。然而，在无法获得医疗保健的弱势群体中(尤其是发展中国家和地区)，并未观察到这些改善现象。
2、抗pd-1药物与抗ctla-4药物联合使用，如巴司他单抗(balstilimab)加扎利弗雷单抗(zalifrelimab)或者尼沃单抗(nivolumab)加依普利单抗(ipilimumab)，对宫颈癌症患者表现出显著疗效。在lio-1试验中，接受尼沃单抗联合卢西塔尼(lucitanib)治疗的转移性或复发性癌症患者中有31.8％的患者取得了客观疗效。key note-826试验结果表明，在未接受全身化疗的持续性、复发性或转移性癌症患者中，帕博利珠单抗联合化疗以及联合或不联合贝伐单抗显著提高了无进展生存率与总生存率，进一步支持了抗pd-1/pd-l1药物与其他药物联合应用于晚期癌症的潜在性。
3、pd-1与ctla-4通路的联合靶向，在两者之间存在机制互补的数据支撑下，已经显示出巨大应用前景，例如依普利单抗和尼沃单抗的联合研究。将ctla-4阻断剂添加至pd-1抗体中可显著延长各种癌症类型的总生存期(os)及应答率，而持续恶化的毒性使进一步开发变得不切实际。尽管已经探索了剂量方案或给药顺序来减轻不良事件，但在保持共同阻断pd-1和ct
4、卡度尼利单抗(cadonilimab，ak104)是一种具有许多设计特征的新型抗pd-1/ctla-4双特异性抗体，可在降低毒性的同时达到pd-1与ctla-4联合治疗效果，其四价结构可实现与模拟肿瘤微环境的高密度双靶点之间的高亲和力结合，相比于模拟外周正常组织的低密度单靶点，fc-null设计可防止促炎细胞因子的产生，这些细胞因子已被证实与检查点抑制剂疗法的免疫相关不良事件有关。卡度尼利单抗不仅是全球首个进入临床试验阶段的双免疫检查点抑制剂双特异性抗体，也是全球首个在临床实践中被批准用于癌症免疫治疗的pd-1/ctla-4双特异性抗体(商品名：)。2022年6月29日，中国国家药品监督管理局正式批准了卡多尼利单抗被应用于先前在含铂化疗中治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的疾病治疗。
5、到目前为止，依然没有任何有效工具可以帮助确定哪些宫颈癌症患者将从化疗和免疫治疗中受益，哪些治疗诱导性免疫反应可以预期，以及什么是最佳治疗组合，因而亟需化疗与免疫治疗效果相关预后及预测性生物标志物。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一种持续性、复发性或转移性宫颈癌化疗与免疫治疗相关预后及预测性生物标志物的组合及其用途。具体地，
2、本专利技术第一方面提供了肿瘤治疗疗效预测标志物组合，所述标志物组合包括选自表4中5种基因或蛋白中的一种或多种。
3、在某些实施方式中，所述标志物组合由表4中的5种基因或蛋白组成。
4、在某些实施方式中，所述肿瘤为宫颈癌。
5、在某些实施方式中所述宫颈癌为持续性、复发性或转移性宫颈癌。
6、在某些实施方式中所述治疗选自化疗、放疗、免疫治疗或其组合；优选地，所述治疗为免疫治疗联合化疗；更优选地，所述免疫治疗为pd-1/ctla-4双特异性抗体治疗，所述化疗为含铂化疗；更优选地，所述pd-1/ctla-4双特异性抗体为卡度尼利单抗。
7、在某些实施方式中，所述免疫治疗进一步包括贝伐珠单抗治疗。
8、本专利技术第二方面提供了检测本专利技术第一方面所述标志物组合基因或蛋白表达水平的试剂在制备肿瘤治疗疗效预测试剂盒种的应用；优选地，所述肿瘤为宫颈癌；更优选地，所述治疗为pd-1/ctla-4双特异性抗体免疫治疗联合含铂化疗。
9、在某些实施方式中，所述标志物组合基因表达水平检测试剂选自利用定量pcr、northern-bot、原位杂交法进行mrna表达水平检测的试剂。
10、在某些实施方式中，述标志物组合蛋白表达水平检测试剂选自利用免疫印迹法、免疫组织化学(ihc)、定量蛋白质谱技术进行蛋白表达水平检测的试剂。
11、本专利技术第三方面提供了一种宫颈癌治疗疗效预测模型，其特征在于，包括：1)检测宫颈癌患者在接受化疗及免疫治疗前后血液中如权利要求1-6任一项所述生物标志物组合的表达水平；2)使用r语言中rocr软件包构建基于步骤1)中标志物组合的预测分析性逻辑回归模型，；3)对患者的预期治疗受益、预期免疫反应、治疗效果、潜在预后及最佳治疗方式进行分析与预测。
12、在某些实施方式中，所述预期治疗受益是指预测哪些患者将从化疗及免疫治疗中受益。
13、在某些实施方式中，所述预期免疫反应是指预测患者会产生哪些治疗诱导性免疫反应。
14、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
15、可通过检测持续性、复发性或转移性宫颈癌患者在接受化疗及免疫治疗前、后(不同治疗阶段对应时间点)血液中特定蛋白质生物标志物组合的表达水平，结合生物信息学等方法对预期治疗受益、预期免疫反应、治疗效果、潜在预后及最佳治疗方式进行有效分析与预测，同时还有助于基于血液的免疫图谱分析的实施与发展。
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1.肿瘤治疗疗效预测标志物组合，其特征在于，所述标志物组合包括选自表4中5种基因或蛋白中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合由表4中的5种基因或蛋白组成。
3.根据权利要求1或2所述的标志物组合，其特征在于，所述肿瘤为宫颈癌。
4.根据权利要求3所述的标志物组合，其特征在于，所述宫颈癌为持续性、复发性或转移性宫颈癌。
5.根据权利要求1-4任一项所述的标志物组合，其特征在于，所述治疗选自化疗、放疗、免疫治疗或其组合；优选地，所述治疗为免疫治疗联合化疗；更优选地，所述免疫治疗为PD-1/CTLA-4双特异性抗体治疗，所述化疗为含铂化疗；更优选地，所述PD-1/CTLA-4双特异性抗体为卡度尼利单抗。
6.根据权利要求5所述的标志物组合，其特征在于，所述免疫治疗进一步包括贝伐珠单抗治疗。
7.检测权利要求1-6任一项所述标志物组合基因或蛋白表达水平的试剂在制备肿瘤治疗疗效预测试剂盒种的应用；优选地，所述肿瘤为宫颈癌；更优选地，所述治疗为PD-1/CTLA-4双特异性抗体免
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述标志物组合基因表达水平检测试剂选自利用定量PCR、Northern-bot、原位杂交法进行mRNA表达水平检测的试剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述标志物组合蛋白表达水平检测试剂选自利用免疫印迹法、免疫组织化学(IHC)、定量蛋白质谱技术进行蛋白表达水平检测的试剂。
10.宫颈癌治疗疗效预测模型，其特征在于，包括：1)检测宫颈癌患者在接受化疗及免疫治疗前、后血液中如权利要求1-6任一项所述生物标志物组合的表达水平；2)使用R语言中的ROCR软件包构建基于步骤1)中标志物组合的预测分析性逻辑回归模型；3)对宫颈癌患者的预期治疗受益、预期免疫反应、潜在预后及最佳治疗方式进行分析与预测。
...【技术特征摘要】
1.肿瘤治疗疗效预测标志物组合，其特征在于，所述标志物组合包括选自表4中5种基因或蛋白中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合由表4中的5种基因或蛋白组成。
3.根据权利要求1或2所述的标志物组合，其特征在于，所述肿瘤为宫颈癌。
4.根据权利要求3所述的标志物组合，其特征在于，所述宫颈癌为持续性、复发性或转移性宫颈癌。
5.根据权利要求1-4任一项所述的标志物组合，其特征在于，所述治疗选自化疗、放疗、免疫治疗或其组合；优选地，所述治疗为免疫治疗联合化疗；更优选地，所述免疫治疗为pd-1/ctla-4双特异性抗体治疗，所述化疗为含铂化疗；更优选地，所述pd-1/ctla-4双特异性抗体为卡度尼利单抗。
6.根据权利要求5所述的标志物组合，其特征在于，所述免疫治疗进一步包括贝伐珠单抗治疗。
7.检测权利要求1-6任一项所述标志物组合基...
【专利技术属性】
技术研发人员：李璡，张煦，吴小华，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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