【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、尽管在选定病例中观察到癌症免疫疗法的显著益处，但许多肿瘤仍对现有治疗无反应。因此，对于靶向另外的驱动癌症进展的免疫检查点的疗法存在未满足的需要。细胞表面上唾液酸单糖的高唾液酸化(hypersialylation)或上调是已确定与增加的侵袭性和转移速率相关的癌症标志。新出现的证据表明高唾液酸化允许肿瘤与免疫细胞上称为siglec的抑制性聚糖结合受体接合。siglec受体由每一类免疫细胞表达，并且八个siglec家族成员的胞内结构域与已确定的pd-1免疫检查点具有同源性。这些研究已经确定siglec和它们的唾液酸聚糖配体是促成癌症进展的免疫检查点。
2、siglec-唾液酸聚糖免疫检查点的发现和表征激发了对靶向siglec受体以阻断检查点的兴趣。然而，迄今为止，具有高亲和力和选择性的聚糖结合试剂的缺乏已经阻止了针对阻断检查点的肿瘤相关唾液酸聚糖配体的靶向。哺乳动物聚糖结构的弱免疫原性在历史上已经阻碍了抗聚糖抗体的开发。即使聚糖结合抗体是可获得的，肿瘤用于接合siglec的唾液酸聚糖的特性也没有被完全了解，排除了它们作为靶标的用途。已经证实可溶性siglec-fc嵌合体会维持天然唾液酸聚糖结合特异性，但它们的结合亲和力太低而不能用作诱饵-受体治疗剂。因此需要有效靶向肿瘤相关唾液酸聚糖以阻断检查点的试剂。
技术实现思路
1、本公开的方面包括双特异性分子。所述双特异性分子包含细胞靶向部分和聚糖结合部分。根据一些实施方案，所述细胞靶向部分是癌细胞靶向部分或免疫细胞靶
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1.一种双特异性分子，所述双特异性分子包含：
2.根据权利要求1所述的双特异性分子，其中所述细胞靶向部分是癌细胞靶向部分。
3.根据权利要求2所述的双特异性分子，其中所述癌细胞靶向部分与选自由以下组成的组的癌细胞表面分子结合：5T4、AXL受体酪氨酸激酶(AXL)、B细胞成熟抗原(BCMA)、c-MET、C4.4a、碳酸酐酶6(CA6)、碳酸酐酶9(CA9)、钙粘蛋白6、CD19、CD20、CD22、CD25、CD27L、CD30、CD33、CD37、CD44、CD44v6、CD56、CD70、CD74、CD79b、CD123、CD138、癌胚抗原(CEA)、cKit、Cripto蛋白、CS1、δ样规范Notch配体3(DLL3)、内皮素受体B型(EDNRB)、肝配蛋白A4(EFNA4)、表皮生长因子受体(EGFR)、EGFRvIII、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(ENPP3)、EPH受体A2(EPHA2)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、叶酸受体1(FOLR1)、GD2
4.根据权利要求1所述的双特异性分子，其中所述细胞靶向部分是免疫细胞靶向部分。
5.根据权利要求4所述的双特异性分子，其中所述免疫细胞靶向部分与选自由以下组成的组的免疫细胞表面分子结合：PD-1、PD-L1、PD-L2、CLTA-4、VISTA、LAG-3、TIM-3、CD24、CD47、SIRPα、CD3、CD8、CD4、CD28、CD80、CD86、CD19、ICOS、OX40、OX40L、GD3神经节苷脂、TIGIT、Siglec-2、Siglec-3、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、Siglec-10、Siglec-15、半乳凝素-9、B7-H3、B7-H4、CD40、CD40L、B7RP1、CD70、CD27、BTLA、HVEM、KIR、4-1BB、4-1BBL、CD226、CD155、CD112、GITR、GITRL、A2aR、CD137、CD137L、CD45、CD206、CD163、TRAIL、NKG2D、CD16和TGF-β。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性分子，其中所述聚糖结合部分包括唾液酸聚糖结合部分。
7.根据权利要求6所述的双特异性分子，其中所述唾液酸聚糖结合部分包含凝集素的唾液酸聚糖结合结构域。
8.根据权利要求7所述的双特异性分子，其中所述凝集素是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)。
9.根据权利要求8所述的双特异性分子，其中所述Siglec是CD33相关Siglec。
10.根据权利要求9所述的双特异性分子，其中所述CD33相关Siglec选自由以下组成的组：Siglec-7、Siglec-9和Siglec-10。
11.根据权利要求10所述的双特异性分子，其中所述CD33相关Siglec是Siglec-7。
12.根据权利要求10所述的双特异性分子，其中所述CD33相关Siglec是Siglec-9。
13.根据权利要求8所述的双特异性分子，其中所述Siglec是Siglec-15。
14.根据权利要求6所述的双特异性分子，其中所述唾液酸聚糖结合部分包含Siglec样粘附素的唾液酸聚糖结合结构域。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性分子，其中所述聚糖结合部分包含C型凝集素的聚糖结合结构域。
16.根据权利要求15所述的双特异性分子，其中所述C型凝集素是DECTIN-1、凝集素样氧化...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种双特异性分子，所述双特异性分子包含：
2.根据权利要求1所述的双特异性分子，其中所述细胞靶向部分是癌细胞靶向部分。
3.根据权利要求2所述的双特异性分子，其中所述癌细胞靶向部分与选自由以下组成的组的癌细胞表面分子结合：5t4、axl受体酪氨酸激酶(axl)、b细胞成熟抗原(bcma)、c-met、c4.4a、碳酸酐酶6(ca6)、碳酸酐酶9(ca9)、钙粘蛋白6、cd19、cd20、cd22、cd25、cd27l、cd30、cd33、cd37、cd44、cd44v6、cd56、cd70、cd74、cd79b、cd123、cd138、癌胚抗原(cea)、ckit、cripto蛋白、cs1、δ样规范notch配体3(dll3)、内皮素受体b型(ednrb)、肝配蛋白a4(efna4)、表皮生长因子受体(egfr)、egfrviii、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)、eph受体a2(epha2)、成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)、成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)、fms样酪氨酸激酶3(flt3)、叶酸受体1(folr1)、gd2神经节苷脂、非转移性糖蛋白b(gpnmb)、鸟苷酸环化酶2c(gucy2c)、人表皮生长因子受体2(her2)、人表皮生长因子受体3(her3)、整联蛋白α、溶酶体相关膜蛋白1(lamp-1)、lewis y、liv-1、富含亮氨酸重复蛋白15(lrrc15)、间皮素(msln)、粘蛋白1(muc1)、粘蛋白16(muc16)、钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b(napi2b)、连接素4、nmb、notch3、p-钙粘蛋白(p-cad)、程序性细胞死亡受体配体1(pd-l1)、程序性细胞死亡受体配体2(pd-l2)、前列腺特异性膜抗原(psma)、蛋白质酪氨酸激酶7(ptk7)、溶质载体家族44成员4(slc44a4)、slit样家族成员6(slitrk6)、steap家族成员1(steap1)、组织因子(tf)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白蛋白1(tim-1)、tn抗原、滋养层细胞表面抗原(trop-2)和wilms肿瘤1(wt1)。
4.根据权利要求1所述的双特异性分子，其中所述细胞靶向部分是免疫细胞靶向部分。
5.根据权利要求4所述的双特异性分子，其中所述免疫细胞靶向部分与选自由以下组成的组的免疫细胞表面分子结合：pd-1、pd-l1、pd-l2、clta-4、vista、lag-3、tim-3、cd24、cd47、sirpα、cd3、cd8、cd4、cd28、cd80、cd86、cd19、icos、ox40、ox40l、gd3神经节苷脂、tigit、siglec-2、siglec-3、siglec-7、siglec-8、siglec-9、siglec-10、siglec-15、半乳凝素-9、b7-h3、b7-h4、cd40、cd40l、b7rp1、cd70、cd27、btla、hvem、kir、4-1bb、4-1bbl、cd226、cd155、cd112、gitr、gitrl、a2ar、cd137、cd137l、cd45、cd206、cd163、trail、nkg2d、cd16和tgf-β。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性分子，其中所述聚糖结合部分包括唾液酸聚糖结合部分。
7.根据权利要求6所述的双特异性分子，其中所述唾液酸聚糖结合部分包含凝集素的唾液酸聚糖结合结构域。
8.根据权利要求7所述的双特异性分子，其中所述凝集素是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(siglec)。
9.根据权利要求8所述的双特异性分子，其中所述siglec是cd33相关siglec。
10.根据权利要求9所述的双特异性分子，其中所述cd33相关siglec选自由以下组成的组：siglec-7、siglec-9和siglec-10。
11.根据权利要求10所述的双特异性分子，其中所述cd33相关siglec是siglec-7。
12.根据权利要求10所述的双特异性分子，其中所述cd33相关siglec是siglec-9。
13.根据权利要求8所述的双特异性分子，其中所述siglec是siglec-15。
14.根据权利要求6所述的双特异性分子，其中所述唾液酸聚糖结合部分包含siglec样粘附素的唾液酸聚糖结合结构域。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性分子，其中所述聚糖结合部分包含c型凝集素的聚糖结合结构域。
16.根据权利要求15所述的双特异性分子，其中所述c型凝集素是dectin-1、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(lox-1)、c型凝集素样受体-1(clec-1)、c型凝集素样受体2(clec-2)、髓样抑制性c型凝集素样受体(micl)、clec9a、dc免疫受体(dcir)、dectin-2、血液dc抗原-2(bdca-2)、巨噬细胞诱导型c型凝集素(mincle)、巨噬细胞半乳糖凝集素(mgl)或无唾液酸糖蛋白受体(asgpr)。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性分子，其中所述聚糖结合部分包含半乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛琳·R·贝尔托齐，杰西卡·斯塔克，梅利莎·格雷，西蒙·维斯诺夫斯基，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学理事会，
类型：发明
国别省市：
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