【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化工，具体涉及一种6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备工艺。
技术介绍
1、咪唑并哒嗪也是典型的含氮杂环化合物咪唑并哒嗪其衍生物，被广泛应用于新药研发领域,包括众多抗癌药物、肿瘤、神经药物、内分泌疾病、消化系统疾病等,目前已有多种咪唑并吡嗪骨架的药物被应用于临床。咪唑并[1，2-b]哒嗪是头孢唑兰的3位侧链，是合成头孢唑兰的重要中间体，而6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物是重要的有机合成重要的中间体，特别是在药物化学的研究和应用中,它的多功能团或潜在的多功能团性是其被用于有机合成的多种药物中。
2、现有技术中咪唑并[1，2-b]哒嗪的工艺合成路线繁琐,耗时长，大部分以重结晶和柱层析的方式得到产品，并不易实现规模化生产。如专利cn201510630627.x公开了一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，gia方法的反应温度较高，达到了40-100℃，反应时间过长，达到了5-30h，且产率和产品纯度也较低,需经重结晶得到复合纯度要求的目标产品。因此,为了满足日益增长的市场需求，开发一种操作简便,反应条件温和,生产成本低,产率高,适合工业化生产的6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备工艺十分必要。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提出了一种6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备工艺，该工艺的溴化反应和合环反应在同一个反应釜中进行，操作简便，相对现有技术缩短了反应时间、反应条件更温和，所制备产品的品质更佳，显著提高了产
2、具体的，如下所示，本专利技术6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪制备工艺包括以下步骤：
3、
4、(1)将3-氨基-6-溴哒嗪溶解于溶剂后与溴化试剂发生溴化反应得到第一混合物料；
5、(2)向第一混合物料中加入催化剂及合环试剂进行反应，得到第二物料混合；其中，所述催化剂为单用或复配的镧系路易斯酸。
6、在上述技术方案中，本专利技术研发团队在大量实验研究的基础上，意外地发现在现有技术路线中的合环阶段加入催化剂，尤其是加入单用或复配的镧系路易斯酸可显著缩短反应的时间，且适用的反应条件更温和，更重要的是，所制备的6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的纯度和产品状态更佳，即产品质量更佳，同时产品收率得到了显著提高。本专利技术实施例验证加入镧系路易斯酸催化剂后，产品的收率提高了34％以上。
7、基于以上发现，研发团队开展了大量单用或复配镧系路易斯酸催化剂的选择性实验，发现当所述单用的镧系路易斯酸为氯化镧，氯化钕或氯化铒，以及当所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配时，制备工艺所得产品纯度和产品收率高，且副反应发生少，反应条件温和，反应效率高。
8、进一步的，研发团队选择单用的镧系路易斯酸催化剂对制备工艺中所加入催化剂的用量进行了大量的探索实验。可选的，催化剂的加入量为3-氨基-6-溴哒嗪摩尔量的3‰-10‰，在此催化剂加入范围内所制备6,8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪产品的纯度高，收率达到了70.2％以上，远高于对比例中的45％；优选的，催化剂的加入量为3-氨基-6-溴哒嗪摩尔量的5‰。
9、更进一步的研究发现，在催化剂的加入量为3-氨基-6-溴哒嗪摩尔量5‰的条件下，当所用催化剂为复配的氯化镧和氯化铷，且氯化镧和氯化铷的摩尔比为1：1时，所制备产品的品质和产品收率更佳。
10、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(1)中所用溶剂类型及溶剂的加入量，以及两者的优选进行了大量选择性实验。可选的，所述溶剂为dmf(n,n-二甲基甲酰胺)，二氯甲烷，乙醇或甲醇中的一种。可选的，所述溶剂与3-氨基-6-溴哒嗪的质量比为2-10:1，优选为6-10：1，进一步优选为6:1。本专利技术实施例中给出了不同种类溶剂以及不同溶剂用量的制备结果。
11、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(1)中所用溴化试剂的种类及加入量，以及优选方案进行了大量选择性实验。可选的，所述溴化试剂为nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)或者二溴海因(dbdmh)中的一种。可选的，当所述溴化试剂为nbs时，溴化试剂与3-氨基-6-溴哒嗪的摩尔比为1.1-1.8:1，优选为1.3-1.5:1；当所述溴化试剂为二溴海因时，溴化试剂与3-氨基-6-溴哒嗪的摩尔比为0.6-1.1:1，优选为0.7-0.9:1。本专利技术实施例中给出了不同种类溴化试剂以及不同溴化试剂用量的制备结果。
12、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(2)中所用合环试剂的种类及合环试剂的加入量，以及相关优选方案进行了大量选择性实验。可选的，所述合环试剂为氯乙醛或溴乙醛缩二甲醛，优选为氯乙醛。可选的，所述合环试剂与3-氨基-6-溴哒嗪的摩尔比为1.1-2.5:1，优选为1.1-1.5:1。本专利技术实施例中给出了不同种类合环试剂以及不同合环试剂用量的制备结果。
13、在上述技术方案中，所述步骤(1)的反应温度为0-5℃，反应时间为3-5h。
14、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(2)中的反应温度进行了探索和优化。可选的，所述步骤(2)的反应温度为20-60℃，优选为30-40℃；反应时间为2-3h。本专利技术实施例中给出了步骤(2)在不同温度条件下的制备结果。
15、值得注意的是，上述技术方案中所述第一混合物中主要包括了中间体3-氨基-4,6-二溴哒嗪。实际操作过程中，待第一混合物中起始原料3-氨基-6-溴哒嗪hplc检测＜0.5％，则说明溴化反应结束。上述技术方案中所述第二混合物中主要包括了目标产品6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪，待检测中间体3-氨基-4,6-二溴哒嗪hplc＜0.5％，则说明合环反应结束。
16、此外，上述技术方案中还包括了步骤(3)：将所述第二混合物料的ph值调节至7-8，随后经萃取得到所述6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪产品。本专利技术技术方案调节所述第二混合物料的ph后只需将产品萃取到有机溶剂，再将溶剂浓缩即可得到纯度较高的产品，避免了现有工艺中采用柱层析和重结晶的后续处理方式，因而本专利技术工艺流程更简化，适用于工业化生产。进一步的，所述步骤(3)的还包括对萃取后的有机相进行旋蒸；更进一步的，还包括在旋蒸前对萃取所得溶剂进行水洗和/或饱和食盐水洗。
17、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(3)中调节ph值所用的碱液进行了探索和优化。可选的，可采用碳酸氢钠，碳酸钠或氢氧化钠溶液调节所述第二混合物的ph值。实施例中给出了碱液调节第二混合物ph值的制备结果。
18、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对步骤(3)中所用萃取剂进行了探索和优化。可选的，萃取用的溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯中的一种，优选为二氯甲烷。实施例中给出了采用不同萃取剂进行萃取的制备结果。
19、相对于现有技术，本专利技术在同一个反应釜中进行溴化反应和合环反应制备6,8-二溴咪本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单用的镧系路易斯酸包括氯化镧，氯化钕或氯化铒；所述复配的镧系路易斯酸包括复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷，优选氯化镧和氯化铷的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的加入量为3-氨基-6-溴哒嗪摩尔量的3‰-10‰，优选为5‰。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂为DMF，二氯甲烷，乙醇或甲醇中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂与3-氨基-6-溴哒嗪的质量比为2-10:1，优选为6-10：1，进一步优选为6:1。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溴化试剂为NBS或者二溴海因中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述合环试剂为氯乙醛或溴乙醛缩二甲醛，优选为氯乙醛。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述合环试剂与3-氨基-6-溴哒嗪的摩尔比为1.1-2.5:1，优选为1.1-1.5:1。
11.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0-5℃，反应时间为3-5h。
12.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为20-60℃，反应时间为2-3h。
13.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺还包括步骤(3)：将所述第二混合物料的pH值调节至7-8，随后经萃取得到所述6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪产品。
...【技术特征摘要】
1.一种6，8-二溴咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单用的镧系路易斯酸包括氯化镧，氯化钕或氯化铒；所述复配的镧系路易斯酸包括复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷，优选氯化镧和氯化铷的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的加入量为3-氨基-6-溴哒嗪摩尔量的3‰-10‰，优选为5‰。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂为dmf，二氯甲烷，乙醇或甲醇中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂与3-氨基-6-溴哒嗪的质量比为2-10:1，优选为6-10：1，进一步优选为6:1。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溴化试剂为nbs或者二溴海因中的一种。
8.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：程伟，姜文昊，赵志远，魏依诺，刘厉，刘嘉伟，王家强，张向龙，王振，来超，来新胜，
申请(专利权)人：陕西友帮生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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