【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化工，具体涉及一种8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的制备工艺。
技术介绍
1、咪唑并吡啶是典型的含氮杂环化合物咪唑并吡啶及其衍生物被广泛应用于新药研发领域,包括抗癌药物、肿瘤、神经药物、内分泌疾病、消化系统疾病等,目前已有多种咪唑并吡啶骨架的药物被应用于临床。因此,改进开发一种操作简便,反应条件温和,生产成本低,产率高,适合工业化生产,储存、生产过程安全的方法是完全必要可行的。
2、8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶类化合物是重要的有机合成重要的中间体，特别是在药物化学的研究和应用中,它的多功能团或潜在的多功能团性是其被用于有机合成的多种药物中。
3、现有技术中8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的工艺合成，溶剂量大，耗时长，大部分以重结晶和柱层析的方式得到产品，并不易实现规模化生产。如专利ep3351533公开的合成方法中，反应温度较高，且需经柱层析正己烷：乙酸乙酯＝70：30→40：60以得到的目标产品，此专利中也未提及产品纯度，在工业生产中，该专利公开的方法并不容易实现。因此,为了满足日益增长的市场需求，开发一种操作简便,反应条件温和,生产成本低,产率高,适合工业化生产的8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的制备工艺十分必要。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提出了一种8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的制备工艺，该工艺相对现有技术缩短了反应时间、反应条件更温和，操作简便，所制备产品的品质更佳，显著提高了产品收率。
2、具体的，如下式所示
3、
4、(1)将2-氨基-3-溴吡啶溶解于有机溶剂a后加入催化剂及合环试剂进行反应；其中，所用催化剂为单用或复配的镧系路易斯酸；
5、(2)反应完成后加入有机溶剂b进行溶剂析出，得到8-溴咪唑并吡啶盐酸盐；
6、(3)将所述8-溴咪唑并吡啶盐酸盐溶解于水并调节ph至中性，经降温搅拌析晶得到所述8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶。
7、在上述技术方案中，本专利技术研发团队在大量实验研究的基础上，意外地发现在现有8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶合成技术路线中的合环过程中加入催化剂，尤其是加入单用或复配的镧系路易斯酸可显著缩短反应的时间，且适用的反应条件更温和，更重要的是，所制备的8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的纯度和产品状态更佳，即产品品质更佳，同时产品收率显著提高。本专利技术实施例验证加入镧系路易斯酸催化剂后，产品的收率提高了51％以上。
8、基于以上发现，研发团队开展了大量单用或复配镧系路易斯酸催化剂的选择性实验，发现当所述单用的镧系路易斯酸为氯化镧，氯化钕或氯化铒，以及当所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配时，制备工艺所得产品纯度和产品收率高，且副反应发生少，反应条件温和，反应效率高。
9、进一步的，研发团队通过实验探索发现，当所用催化剂为复配的氯化镧和氯化铷所制备产品的品质和产品收率更佳，可选的，当所用催化剂为摩尔比为1：1的氯化镧和氯化铷复配的镧系路易斯酸时，所制得8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的纯度及产率最佳。
10、更进一步的，研发团队针对催化剂的用量对制备工艺的影响进行了大量的探索实验。可选的，当催化剂的加入量为2-氨基-3-溴吡啶摩尔量的3‰-10‰，在此催化剂加入范围内所制备8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶产品的纯度高，收率达到了85.5％以上，远高于对比例中的49.6％；进一步可选的，催化剂的加入量为2-氨基-3-溴吡啶摩尔量的5‰-10‰，更进一步可选为5‰。
11、进一步的，本专利技术研发团队对步骤(1)中所用有机溶剂a的种类及有机溶剂a的加入量，以及两者的优化进行了大量选择性实验。可选的，所述有机溶剂a为甲醇，乙醇或异丙醇，进一步可选为异丙醇。可选的，所述有机溶剂a与2-氨基-3-溴吡啶的质量比为2-6:1，进一步可选为3-4：1，更进一步可选为3:1。
12、进一步的，研发团队对步骤(1)中所用合环试剂的种类及合环试剂的用量，以及相关优选方案进行了大量选择性实验。可选的，所述合环试剂为氯乙醛或溴乙醛缩二甲醛，进一步可选为氯乙醛。可选的，所述合环试剂与2-氨基-3-溴吡啶的摩尔比为1.1-1.6:1，进一步可选为1.2-1.3:1，更进一步可选为1.2:1。
13、进一步的，所述步骤(1)的反应温度为20-60℃，优选为40-50℃，本专利技术实施例中给出了步骤(1)在不同温度条件下的制备结果。
14、上述技术方案中步骤(2)的具体操作包括先将反应后的物料中的所有挥发性溶剂蒸出，随后加入有机溶剂b析晶得到所述8-溴咪唑并吡啶盐酸盐。该操作步骤中蒸出的挥发性溶剂无需处理，可直接回收套用。溶剂析晶后通过固液分离，比如抽滤或离心操作，得到固体的8-溴咪唑并吡啶盐酸盐。需注意，本专利技术对步骤(2)中溶剂析出的具体操作不做限定，本领域内不同技术人员可通过非创造性的劳动寻找合适的溶剂析出的方式，比如重结晶或打浆等，由此形成的技术方案均在本专利技术保护范围内。
15、值得注意的是，上述技术方案步骤(2)所得8-溴咪唑并吡啶盐酸盐亦为重要的中间体，该中间体为白色固体盐酸盐，可作为高纯度的产品。在实际操作过程中，待第一混合物中起始原料2-氨基-3-溴吡啶hplc检测＜0.3％，则说明反应结束。
16、进一步的，本专利技术研发团队对步骤(2)中所用有机溶剂b的种类及用量，以及相关优选方案进行了探索和优化。可选的，所述有机溶剂b为正己烷，正庚烷或石油醚，进一步可选为正己烷。本专利技术实施例6中给出了采用不同有机溶剂b溶剂析晶的制备结果。可选的，所述有机溶剂b与2-氨基-3-溴吡啶的质量比为6-10:1，优选为7-8：1。
17、在上述技术方案中，所述步骤(3)包括了将步骤(2)制得的8-溴咪唑并吡啶盐酸盐溶解于水中并调节ph值至7-8，随后通过降温搅拌析晶得到所述8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶。本领域内普通技术人员可通过非创造性的劳动，通过增加对步骤(2)和/或步骤(3)中所制得晶体进行淋洗的操作环节，以及为提高产品收率而进行再次冲洗滤饼的操作等，由此形成的技术方案均在本专利技术保护范围内。
18、进一步的，本专利技术研发团队通过探索实验对步骤(3)中所加入水量及所用的用于调节ph值的溶液进行了优化。可选的，所述步骤(3)中加入水为所述8-溴咪唑并吡啶盐酸盐质量的2-8倍，进一步可选为4倍。可选的，所述步骤(3)中采用碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠溶液中的一种单用或多种组合使用以调节ph值，考虑到在实际操作时可能出现冒泡或溶解较慢的情况，进步可选为先加入氢氧化钠溶液，后加入碳酸氢钠溶液的组合方式用以调节ph值。
19、与现有技术相比，本专利技术以2-氨基-3-溴吡啶为原料，经合环得到的8-溴咪唑并吡啶盐酸盐的纯度较高，随后通过调节ph及结晶操作即可得到高纯度的8-溴-咪唑[1,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单用的镧系路易斯酸包括氯化镧，氯化钕或氯化铒；所述复配的镧系路易斯酸包括复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷，优选氯化镧和氯化铷的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的加入量为2-氨基-3-溴吡啶摩尔量的3‰-10‰，优选为5‰-10‰。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂A为甲醇，乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂A与2-氨基-3-溴吡啶的质量比为2-6:1，优选为3-4：1。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述合环试剂为氯乙醛或溴乙醛缩二甲醛，优选为氯乙醛。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述合环试剂与2-
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为20-60℃，优选为40-50℃。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂B为正己烷，正庚烷或石油醚，优选为正己烷。
11.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂B与2-氨基-3-溴吡啶的质量比为6-10:1，优选为7-8：1。
12.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中加入水的质量为所述8-溴咪唑并吡啶盐酸盐质量的2-8倍。
...【技术特征摘要】
1.一种8-溴-咪唑[1,2-a]吡啶的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述单用的镧系路易斯酸包括氯化镧，氯化钕或氯化铒；所述复配的镧系路易斯酸包括复配的氯化镧和氯化铷、氯化镧和氯化铒、氯化铒和氯化铷中的一种复配。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述复配的镧系路易斯酸为复配的氯化镧和氯化铷，优选氯化镧和氯化铷的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述催化剂的加入量为2-氨基-3-溴吡啶摩尔量的3‰-10‰，优选为5‰-10‰。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂a为甲醇，乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂a与2-氨基-3-溴吡啶的质量比为2-6:1，优...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏依诺，程伟，赵志远，李琪琪，常凯峰，管锡钢，马赫，王振，姜文昊，来超，张向龙，陈启绪，来新胜，
申请(专利权)人：陕西友帮生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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