【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有色烯核心并且具有通过阻断tcr与nck的相互作用来抑制淋巴细胞增殖的能力的一组化合物。因此，此类化合物可用于治疗这种相互作用引起如移植排斥反应、免疫或自身免疫疾病或增殖等并发症的疾病、病症或病状。
技术介绍
1、如哮喘、多发性硬化症(ms)、过敏、类风湿性关节炎(ra)、克罗恩氏病(crohn'sdisease)或牛皮癣等自身免疫和炎性疾病是一组多样化疾病，其中适应性免疫系统尤其通过t淋巴细胞来攻击人体自身的抗原。普遍认为t细胞是所有免疫机制的中心。t细胞可以识别外来和自身抗原并激活针对它们的免疫反应。t细胞通过负责将信号传输到细胞质的t细胞抗原受体(tcr)来识别抗原。实际上，主要组织相容性复合体(mhc)的单倍型是人类自身免疫疾病最重要的遗传风险因素，这一事实将t细胞置于所有免疫病理学事件的中心。
2、t细胞通过tcr识别与mhc(pmhc)相关的抗原肽，并且能够将pmhc的化学组成的细微差异转化为不同的定量和定性结果。尽管存在多种控制机制(包含在胸腺成熟期间抑制潜在的自反应性t细胞)来防止具有对负载有自身肽的mhc具有显著亲和力的tcr的t细胞的活化，但是这些机制在患有自身免疫疾病的患者中在一定程度上是不足的并且自身反应性t细胞被激活并扩增，从而破坏了稳态控制。
3、在刺激时，tcr被激活并经历构象变化，所述构象变化引起形成负责信号转导和细胞激活的“tcr信号小体”的不同蛋白质的募集。此复合物包含与tcr的cd3ε亚基中存在的富含脯氨酸的序列(prs)基序结合的酪氨酸激酶蛋白(nc
4、当前用于免疫疾病的疗法表现为免疫抑制策略，而非致耐受性/免疫调节方法。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和克拉屈滨具有抑制细胞的作用。其它疗法迫使t细胞耗竭(阿仑单抗(alemtuzumab)、抗cd25)或迫使其保留在淋巴结中(芬戈莫德(fingolimod))。可替代地，免疫系统的间接调节也用作一种强有力的策略(bg-12)。因此，尽管tcr信号在自身免疫疾病中激活t细胞起着重要作用，但最近调节t细胞激活的努力集中在调节共刺激信号、细胞因子受体等上，因此缺乏特异性并且具有大量相关的副作用。
5、为了开发特异性免疫调节疗法，许多努力已经集中在通过许多不同的研究组来表征nck在t细胞激活中的作用。通过在所有组织中均缺乏nck1且仅在t细胞中有条件地缺乏nck2的基因敲除小鼠中进行研究，已认为nck在成熟t细胞的功能方面具有重要作用。在这些模型中，表达对自身抗原具有低亲合力的tcr的外周t细胞的数量急剧下降，并且观察到通过用弱抗原进行刺激而引起的t细胞的激活的普遍恶化。此外，nck的重要性还通过产生骨髓嵌合体来解决，所述骨髓嵌合体表明prs基序(tcr中的nck结合位点)对于通过弱激动剂而不是强激动剂激活成熟t细胞是重要的。类似地，prs基序的突变改变了小鼠体内激活适应性免疫反应的能力。此外，对nck的sh3.1结构域具有高亲和力的抑制剂肽改变tcr信号小体的组装，这表明nck的募集是tcr信号传导中的关键早期步骤，代表了免疫系统调节的目标。
6、文献wo 2010/064707描述了衍生自2h-色烯的一系列化合物，所述一系列化合物用于预防或治疗由通过鞘氨醇-1-磷酸酯(s1p1)介导的不期望的淋巴细胞浸润诱导的疾病。
7、文献wo 2012/042078还描述了具有抑制t细胞中tcr-nck相互作用的能力的色烯衍生物以及其针对治疗自身免疫疾病、炎性疾病或移植排斥的用途。
8、因此，期望提供能够抑制t淋巴细胞中tcr-nck相互作用并且是良好候选药物的新型化合物。所述化合物在体内药理学试验中应表现出良好的活性，在口服施用时应表现出良好的口服吸收，并且应代谢稳定并具有有利的药代动力学特征。此外，所述化合物不应有毒且副作用最小。
技术实现思路
1、现已发现，本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物在作为trc与nck的相互作用的调节剂方面是有效的。此类化合物具有通式i：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
4、本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与t细胞激活相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。
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1.一种式VIII的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-N(R)2，其中所述氮上的两个R基团与其中间原子一起形成5-6元杂环，所述5-6元杂环除了与其连接的氮之外不具有杂原子，并且其中该5-6元杂环任选地被C1-3脂肪族或卤素取代1-6次。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被1-9个氟基取代的C1-4脂肪族。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是C1-4二价直链或支链饱和烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-O-替代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(O)-。
10.根据权
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式IX的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的群组：
13.一种化合物：
14.一种化合物：
15.一种化合物：
16.一种化合物：
17.一种化合物：
18.一种化合物：
19.一种化合物：
20.一种药学上可接受的组合物，其包括根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或媒剂。
21.一种调节细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用的体外方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞是T淋巴细胞。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所调节的所述蛋白质-蛋白质相互作用包括TCR和至少一种另外的蛋白质。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所调节的所述蛋白质-蛋白质相互作用包括Nck和至少一种另外的蛋白质。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所调节的所述蛋白质-蛋白质相互作用包括TCR和Nck。
26.一种调节生物样品中TCR-Nck之间的蛋白质-蛋白质相互作用的体外方法，所述方法包括使所述生物样品与根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
27.一种根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于调节患者中TCR-Nck之间的蛋白质-蛋白质相互作用。
28.一种根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗有需要的患者的TCR-Nck介导的疾病、病症或病状。
29.一种根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗有需要的患者的疾病、病症或病状的药剂，其中所述疾病、病症或病状选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、皮肤性红斑狼疮、异位性皮炎、肥大细胞介导的过敏反应、自身免疫性肝炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症。
30.根据权利要求29的用途，其中所述疾病、病症或病状是白血病或淋巴瘤。
31.根据权利要求30的用途，其中所述白血病选自急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病，B细胞幼淋巴细胞性白血病、伯基特白血病和肥大细胞白血病。
32.根据权利要求30的用途，其中所述淋巴瘤选自弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
33.根据权利...
【技术特征摘要】
1.一种式viii的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是-n(r)2，其中所述氮上的两个r基团与其中间原子一起形成5-6元杂环，所述5-6元杂环除了与其连接的氮之外不具有杂原子，并且其中该5-6元杂环任选地被c1-3脂肪族或卤素取代1-6次。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是被1-9个氟基取代的c1-4脂肪族。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l1是c1-4二价直链或支链饱和烃链，其中所述链的1个亚甲基单元被-o-替代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l1是
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l2是-c(o)-。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l2是-ch2-或-(ch2)2-。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式ix的化合物：
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的群组：
13.一种化合物：
14.一种化合物：
15.一种化合物：
16.一种化合物：
17.一种化合物：
18.一种化合物：
19.一种化合物：
20.一种药学上可接受的组合物，其包括根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂、佐剂或媒剂。
21.一种调节细胞中的蛋白质-蛋白质相互作用的体外方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞是t淋巴细胞。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所调节的所述蛋白质-蛋白质相互作用包括tcr和至少一种另外的蛋白质。
24.根据权利要求22所...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·卡斯特罗，A·加格特马特奥斯，P·J·梅钦，C·L·范德伍森，
申请(专利权)人：阿塔克斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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