用于对治疗感染提供总解决方案的抗生素组合制造技术

本发明专利技术涉及新的药物成分、治疗感染的方法以及制备该成分的过程。感染并发是发病率和死亡率的重要原因。院内获得性肺炎（ＨＡＰ）仍然是加护病房中最严重院内感染。当绿脓杆菌和／或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌表示病原或共病原时，β－内酰胺单独使用始终被认为是不够的。本发明专利技术提供用于控制所有细菌感染的预期经验疗法。本发明专利技术通过肠胃外剂型提供用于释放至少两种不同抗生素的抗生素组合，其中包括作为氨基羟丁基卡那霉素或者其硫酸盐的蛋白质合成抑制抗生素以及作为头孢吡肟或者其氯化氢盐的非蛋白质合成抑制抗生素。本发明专利技术提供对于抗多种抗生素绿脓杆菌或不动杆菌属某些种和／或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的总解决方案，并且可用于作为抗生素对患有急性或严重感染的住院患者肌肉或静脉给药。本文所述的药物成分通常具有最小中毒性肾损害，并且具有头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素组合的更好的功效及安全性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于释放至少两种不同抗生素的抗生素组合产品，其中，产品由肠道外剂型组成，以及这两种不同抗生素包括至少一种蛋白质合成抑制抗生素和至少一种非蛋白质合成抑制抗生素/细菌细胞壁合成抑制抗生素，在其中，在第一种抗生素中，作为硫酸盐存在的氨基羟丁基卡那霉素可与作为氯化氢存在的头孢吡肟协同作用以便提供对于抗多种抗生素的绿脓杆菌的总解决方案，或者不动杆菌属某些种和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌可用于肌肉或静脉给药作为患有急性或严重感染的住院患者的抗生素。本文所述的药物成分通常具有最小中毒性肾损害，并且具有氨基羟丁基卡那霉素加上头孢吡肟组合的更好的功效及安全性。
技术介绍
头孢菌素是抗生素疗法的主要依靠之一，以及第三代头孢菌素是用于治疗包括医院发源的许多类型的严重感染的首要药剂。诸如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢噻甲羧肟之类的当前可用第三代头孢菌素的活性中的差距以及对这些药剂的一部分的革兰阴性杆菌抗性、特别是肺炎克雷伯氏菌、绿浓杆菌和肠杆菌属某些种的不断增加的报告，使得需要研究新的化合物。头孢噻甲羧肟是用于根据经验治疗诸如肺炎、尿路感染和皮肤及皮肤结构感染的严重感染的常见开处方的第三代头孢菌素，但是被发现单独使用不太有效，并且易于产生抗性。包括肠杆菌科的抗多种抗生素品系在内的、具有对于革兰阳性和阴性杆菌的大范围活性的第四代头孢菌素的头孢吡肟是选择的药物，但是由于抗多种抗生素绿脓杆菌或不动杆菌属supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌而具有有限使用。因此，需要第四代头孢菌素以及胺基糖甙的组合，它具有较少毒性和最大相容性，如同本专利技术中一样。胺基糖甙(具体为庆大霉素和托普霉素)的对肾脏有害处的影响可能通过同时使用头孢菌素(具体为头孢噻吩)而增加。但是，某些头孢菌素(头孢呋新、头孢噻肟、头孢噻甲羧肟和头孢吡肟)没有表现为有害相互影响。(PlagerJE.，Cancer 1976；371937-43)。在本专利技术中，氨基羟丁基卡那霉素结合与其它组合相比具有较少中毒性肾损害的头孢吡肟结合使用。(Barbhaiya RH等人，Antimicrob Agents in Chemother1992；361382-6)发热嗜中性白血球减少症是具有少于500个细胞/立方毫米的嗜中性白细胞数量的抗癌化学疗法的共同结果(Hughes等人，1997，level 2)。接受骨髓化学疗法的癌症患者产生严重的嗜中性白血球减少症，并且具有产生威胁生命的感染的高风险(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Cometta等人，1996)。细菌感染是中性球缺乏性癌症患者的发病率和死亡率的共同原因(Freifeld和Pizzo，1997，level 9)，其中以大约40％的病例证明发热期的微生物原因(Charnas、Luthi和Ruch，1997，level 1)。这些患者具有肠杆菌科、肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和绿色链球菌感染的风险(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level 1；Patrick，1997)。由于发热中性球缺乏性患者无法开始完全炎症反应，并且当前诊断试验对于识别或排除发热期的微生物原因不足够快、敏感或具体，因此必须根据经验对他们进行治疗。作为发热中性球缺乏性患者的适当抗生素疗法而无需等待24至48小时以便获得血液培养的本专利技术的快速体系显著减少经受化学疗法的癌症群体中的感染相关发病率和死亡率。院内获得性肺炎(HAP)仍然是加护病房(ICU)中最严重院内感染。已经识别影响死亡率的某些因素。作为病原体的菌血症和绿浓杆菌或不动杆菌属某些种增加死亡率。当绿脓杆菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌表示病原或共病原时，β-内酰胺单独使用始终被认为是不够的。在知道病因和抗微生物敏感度之前开始治疗是根据经验进行的。因此，本专利技术提供用于控制HAP患者中的这些细菌感染的预期经验疗法。感染并发症是发病率和死亡率的重要原因原因，特别是在血液恶性肿瘤的强烈化学疗法之后患有深远和长期中性球缺乏性的癌症的患者中。因此，在患有癌症的中性球缺乏性患者的发烧发作时根据经验的广谱抗生素的快速给药一直是自1971年以来由Schimpff等人报导的标准护理(NewEngland Journal of Medicine 284，1061-5)，说明死亡率的减小。通常推荐采用胺基糖甙加抗假单胞菌β-内酰胺的组合疗法，因为这种方法提供广谱覆盖、杀菌活性和可能的增效作用，以及使治疗期间的抗性的产生为最小。哌拉西林-他佐巴坦和头孢噻甲羧肟与诸如庆大霉素和托普霉素之类的胺基糖甙结合使用，在某些情况中具有中毒性肾损害和较小功效。本专利技术提供优于传统疗法的有效因素。(Cometta，A，Zinner，S.，De Bock，R.，Calandra，T.，Gaya，H.，Klastersky，J.等人，(1995)AntimicrobialAgents and Chemotherapy 39，445-52)。Beaucaire G等人于1999年在Ann Fr Anesth Reanim；Feb；18(2)186-95中研究了遭受院内肺炎经过机械通风的患者中的头孢吡肟(2g×2/每日)+氨基羟丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefe-ami)和头孢噻甲羧肟(2g×3/每日)+氨基羟丁基卡那霉素(7.5mg.kg-1×2/每日)(＝cefta-ami)的比较。Cefe-ami和cefta-ami组合的功效率与患有院内肺炎经过机械通风的ICU患者中相似。但是，cefe-ami关联在患有细菌学证明肺炎的群体中明显地更为有效。Chudanova TV等人，A1 2003；Antibiot Khimioter.；48(7)29-32研究了在治疗患有不同形式的骨髓组织增殖的80名患者中使用与氨基羟丁基卡那霉素的头孢吡肟(马斯平)组合相对与氨基羟丁基卡那霉素的头孢曲松组合比较的结果。他们发现，采用头孢吡肟和氨基羟丁基卡那霉素的治疗的平均周期等于13天(8至16)。采用头孢吡肟+氨基羟丁基卡那霉素在40名患者之间的38名患者中是成功的(95％)。采用头孢曲松和氨基羟丁基卡那霉素的治疗的平均周期等于14天(7至18)。采用头孢曲松+氨基羟丁基卡那霉素进行治疗的功效为60％(40名患者之间的24名)。Miguel A.Sanz等人，for Spanish PETHEMA Group 2002.J AntimicrobChemother.Jul；50(1)79-88。在这种预期的涉及多个中心的试验中，具有984发热中性球缺乏性期的969名患者经过随机分组以接收iv氨基羟丁基卡那霉素(每24小时20mg/kg)与头孢吡肟(每8小时2g)或哌拉西林-他佐巴坦(每6小时4g/500mg)。临床反应在72小时以及在完成治疗时确定。在10％的头孢吡肟加氨基羟丁基卡那霉素中相对于11％的哌拉西林-他佐巴坦加氨基羟丁基卡那霉素的患者中报告了药物相关的不利事件。因感染引起的死亡率在总共10名患者中发生(两名头孢吡肟，八名哌拉西林-他佐巴坦)。类似地，Rarbhaiya RH等人在其论文“人体中缺少头孢吡肟与氨基羟丁基卡那霉素之间的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对治疗急性或严重感染提供总解决方案的抗生素组合，其中所述组合是药物可接受的，包括：ａ．第一抗生素和第二抗生素，其中，所述第一抗生素是蛋白质合成抑制抗生素，以及所述第二抗生素是非蛋白质合成抑制抗生素；ｂ．稳定剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M乔杜里，
申请(专利权)人：维纳斯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]