【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种反义寡聚物或其药学上允许的盐、病毒载体和药物组合物。
技术介绍
1、沃纳(werner)综合征表现为进入青春期后迅速衰老、早老性毛发变化(白发、秃头等)、白内障(两侧)、皮肤的萎缩和固化(鸡眼、胼胝等)、形成难治性溃疡、软部组织的钙化(跟腱等)、糖代谢异常、脂质代谢异常、在早期出现的动脉硬化(缺血性心肌病、心肌梗塞等)等症状，是早衰症的一种。随着近年的研究在改善平均寿命的同时，许多患者因为难治性皮肤溃疡所伴随的下肢切断、恶性肿瘤、糖尿病，所以苦于严重的并发症。
2、在全世界报告的沃纳综合征的患者中，大约80％的是日本人。
3、沃纳综合征是常染色体隐性(劣性)的遗传性罕见病，该病的原因认为是编码dna解旋酶的人类wrn基因的异常。(例如参照非专利文献1和2)
4、近年，对于杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症等一部分遗传性疾病，提倡利用外显子跳跃的治疗药物。例如专利文献1中，作为治疗肌营养不良的手段，公开了用于在包含特定反义化合物的抗肌萎缩蛋白的预处理后的mrna的处理中产生外显子44的跳跃的组合物。
5、现有技术文献
6、专利文献
7、专利文献1：国际公开第2010/048586号
8、非专利文献
9、非专利文献1：yokote k et al.,hum mutat.2017january；38(1):7-15.
10、非专利文献2：kato h,et al.,stem cell research.vol.5
技术实现思路
1、专利技术所解决的技术问题
2、就沃纳综合征而言，是一种除了修复患者中的wrn基因的突变以外没有可以根治的治疗方法的疑难杂症。近年对基因编辑技术等修复基因突变的技术开发寄予期望。然而，就修复全身或病变部位中wrn基因的突变而言，以目前的技术来说临床应用很困难。
3、在沃纳综合征以外的疾病中，提倡不通过直接修复突变基因的、利用了使用反义寡聚物的外显子跳跃的治疗药物。然而，在沃纳综合征中没有这样的报告。
4、本专利技术的目的在于提供一种可以在不通过直接修复突变基因的情况下治疗沃纳综合征的手段。
5、解决问题的技术手段
6、本专利技术人发现通过由特定的碱基序列构成的反义寡聚物，可以使人类wrn基因的第27个外显子跳跃，可以在不通过直接修复突变基因的情况下治疗沃纳综合征。
7、本专利技术包含以下的方式。
8、1、一种反义寡聚物或其药学上允许的盐，其由与下述碱基序列(i)或碱基序列(ii)互补的碱基序列构成，并且可以使人类wrn基因的第27个外显子跳跃，
9、(i)seq id no.1表示的碱基序列中15个碱基以上的连续的碱基序列，
10、(ii)在seq id no.1表示的碱基序列中15个碱基以上的连续的碱基序列中，缺失、置换或插入了1个或多个碱基的碱基序列。
11、2、根据所述1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
12、在所述碱基序列(i)或碱基序列(ii)中，所述连续的碱基序列的碱基长度为20个碱基以上且40个碱基以下。
13、3、根据所述1或2所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
14、在所述碱基序列(i)或碱基序列(ii)中，所述连续的碱基序列包含seq id no.2表示的碱基序列和seq id no.3表示的碱基序列中的至少一者。
15、4、根据所述3所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
16、在所述碱基序列(i)或碱基序列(ii)中，连续的碱基序列包含seq id no.4表示的碱基序列和seq id no.5表示的碱基序列中的至少一者。
17、5、根据所述1～4中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
18、在所述碱基序列(i)或碱基序列(ii)中，所述连续的碱基序列由seq id no.6～15中的任一者表示的碱基序列构成。
19、6、根据所述1～5中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
20、所述反义寡聚物为寡核苷酸、吗啉代寡聚物、肽核酸(pna)寡聚物或二醇核酸(gna)寡聚物。
21、7、根据所述1～5中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
22、所述反义寡聚物为吗啉代寡聚物。
23、8、根据所述7所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
24、所述吗啉代寡聚物为磷酰二胺吗啉代寡聚物。
25、9、根据所述6所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
26、所述寡核苷酸为包含选自桥联核酸(bna)核苷酸中的1种以上的寡核苷酸。
27、10、根据所述1～9中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
28、5’末端和3’末端的至少一者经过了修饰。
29、11、一种使rna表达的病毒载体，其由与下述碱基序列(i)或碱基序列(ii)互补的碱基序列构成，并且可以使人类wrn基因的第27个外显子跳跃，
30、(i)seq id no.1表示的碱基序列中15个碱基以上的连续的碱基序列，
31、(ii)在seq id no.1表示的碱基序列中15个碱基以上的连续的碱基序列中，缺失、置换或插入了1个或多个碱基的碱基序列。
32、12、根据所述11所述的病毒载体，其中，
33、在所述碱基序列(i)或碱基序列(ii)中，连续的碱基序列包含seq id no.16表示的碱基序列。
34、13、一种用于治疗沃纳综合征的药物组合物，其中，
35、以所述1～10中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐、或者所述11或12所述的病毒载体为有效成分。
36、14、根据所述13所述的用于治疗沃纳综合征的药物组合物，其中，
37、以2种以上的反义寡聚物或其药学上允许的盐为有效成分。
38、15、一种为了诱导人类wrn基因的第27个外显子跳跃的药物组合物，其中，
39、以所述1～10中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐、或者所述11或12所述的病毒载体为有效成分。
40、专利技术的效果
41、通过本专利技术，提供可以使人类wrn基因的第27个外显子跳跃，可以在不通过直接修复突变基因的情况下治疗沃纳综合征的反义寡聚物或其药学上允许的盐。
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1.一种反义寡聚物或其药学上允许的盐，其由与下述碱基序列(i)或碱基序列(ii)互补的碱基序列构成，并且可以使人类WRN基因的第27个外显子跳跃，
2.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
4.根据权利要求3所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
7.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
8.根据权利要求7所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
9.根据权利要求6所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
10.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
11.一种使RNA表达的病毒载体，其由与下述碱基序列(i)或碱基序列(ii)互补的碱基序列构成，并且可以使人类WRN基因的第27个外显子跳跃，
12.根据
13.一种用于治疗沃纳综合征的药物组合物，其以权利要求1～10中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐、或者权利要求11或12所述的病毒载体为有效成分。
14.根据权利要求13所述的用于治疗沃纳综合征的药物组合物，其以2种以上的反义寡聚物或其药学上允许的盐为有效成分。
15.一种为了诱导人类WRN基因的第27个外显子跳跃的药物组合物，其以权利要求1～10中任一项所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐、或者权利要求11或12所述的病毒载体为有效成分。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种反义寡聚物或其药学上允许的盐，其由与下述碱基序列(i)或碱基序列(ii)互补的碱基序列构成，并且可以使人类wrn基因的第27个外显子跳跃，
2.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
3.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
4.根据权利要求3所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
5.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
6.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
7.根据权利要求1所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
8.根据权利要求7所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
9.根据权利要求6所述的反义寡聚物或其药学上允许的盐，其中，
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【专利技术属性】
技术研发人员：横手幸太郎，大内靖夫，加藤尚也，江藤浩之，前泽善朗，
申请(专利权)人：国立大学法人千叶大学，
类型：发明
国别省市：
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