【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗胆汁淤积性肝损伤，具体涉及敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
技术介绍
1、胆汁淤积性肝损伤(cholestatic liver injury，cli)是指胆汁生成、分泌和排泄发生障碍，胆汁不能正常经胆管排至肠腔，导致胆汁在肝内淤积引起的肝脏损伤。我国为肝病高发国家，国内文献报道cli在慢性肝病病人中的总发生率为10.26％，并随年龄增加呈现上升趋势。cli在不同的慢性肝病中均存在较高发生率，其中，原发性胆汁性肝硬化高达75％、各种原因肝硬化为47.76％、原发性硬化性胆管炎为42.86％，其它依次为肝肿瘤(35.97％)、自身免疫性肝炎(30.77％)、药物性肝病(28.31％)。cli可以通过诱发肝细胞死亡、炎症、纤维化等多种途径损伤肝组织，是推进各种肝病进展并最终导致肝衰竭的常见及关键病理机制。但是，cli的病理分子机制仍未完全明确，在临床治疗上仍缺乏较为有效的cli药物，cli是肝病领域亟需研究探索的一大难题。【p.l.jansen,a.ghallab,n.vartak,r.reif,f.g.schaap,j.hampe,and j.g.hengstler,the ascending pathophysiology ofcholestatic liver disease,hepatology,2017 65:722-38.】
2、胆汁淤积的情况下，胆汁酸(bile acid，ba)可通过其固有毒性作用或信号转导激活凋亡、炎症信号诱发肝组织细胞损伤，并导
3、神经酰胺(ceramides，cer)是具有多种信号转导功能的活性脂质，在细胞死亡、炎症反应、纤维化等cli相关的病理损伤中发挥重要调控作用。cli可诱发肝脏cer的代谢失调。碱性神经酰胺酶3(alkaline ceramidase 3，acer3)可以特异性地降解不饱和长链神经酰胺生成鞘氨醇和不饱和长链脂肪，而鞘氨醇可以在激酶作用下磷酸化生成鞘氨醇-1-磷酸，已知acer3相关代谢通路可以通过调控细胞死亡、炎症反应、氧化应激影响多种疾病。【a.mikucka-niczyporuk,p.pierzynski,a.lemancewicz,p.kosinski,k.charkiewicz,m.knas,m.kacerovsky,a.blachnio-zabielska,and p.laudanski,role ofsphingolipids in the pathogenesis of intrahepatic cholestasis,prostaglandinsother lipid mediat,2020 147:106399.】然而，干预acer3基因表达从而影响cer代谢是否能减轻胆汁淤积性肝损伤尚未可知。
技术实现思路
1、针对现有治疗靶点的不足，本专利技术提供一种敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物的新思路。技术方案如下：
2、本专利技术提供了碱性神经酰胺酶3作为靶标在筛选预防和/或治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
3、本专利技术还提供了敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
4、本专利技术还提供了一种治疗胆汁淤积性肝损伤的药物，其活性成分包括制剂。
5、优选的，药物用于治疗由石胆酸诱发的肝内胆汁淤积性肝损伤以及由胆总管结扎引起的肝外胆汁淤积性肝损伤。
6、本专利技术还提供了敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻细胞凋亡程度药物中的应用。
7、本专利技术还提供了敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻细胞损伤坏死药物中的应用。
8、本专利技术还提供了敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻炎症反应程度药物中的应用。
9、本专利技术还提供了敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻肝汇管区纤维化程度药物中的应用。
10、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
11、本专利技术提供了一种治疗胆汁淤积性肝损伤的新思路，通过用制剂敲低碱性神经酰胺酶3的基因表达，对于(1)基于建立的石胆酸诱导的胆汁淤积性肝损伤的细胞疾病模型，制剂对acer3基因敲低可抑制石胆酸引发的细胞凋亡；
12、(2)基于建立的胆总管结扎引发的小鼠胆汁淤积性肝损伤的动物疾病模型，①制剂对acer3基因敲低可显著降低胆总管结扎所引起的雌性小鼠血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平。小鼠胆总管结扎术后7天，通过血清酶学检查，acer3基因敲低后血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平显著降低。
13、②制剂对acer3基因敲低可明显缩小胆总管结扎所引起的雌性小鼠肝脏点灶状坏死面积；小鼠胆总管结扎术后7天，通过病理学方法，对肝脏组织进行h&e染色，观察到acer3基因敲低后肝脏坏死面积明显缩小。
14、③制剂对acer3基因敲低可减轻胆总管结扎所引起的雌性小鼠肝脏中性粒细胞浸润程度以及肝脏组织炎症反应程度；小鼠胆总管结扎术后7天，通过rt-pcr检测及免疫组化染色，对肝脏组织内中性粒细胞相关标志物、趋化因子、肿瘤坏死因子进行检测，发现acer3基因敲低后肝脏中性粒细胞浸润程度明显减轻，炎症反应减轻。
15、④制剂对acer3基因敲低可明显减轻胆总管结扎所引起的雌性小鼠肝脏胶原浸润以及肝脏汇管区域纤维化程度；小鼠胆总管结扎术后7天，通过rt-pcr检测、免疫印迹及免疫组化染色，对肝脏组织内纤维化相关标志物进行评估，发现acer3基因敲低后肝脏胶原浸润显著减轻，肝脏汇管区纤维化程度明显减弱。
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1.碱性神经酰胺酶3作为靶标在筛选预防和/或治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
2.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
3.一种治疗胆汁淤积性肝损伤的药物，其特征在于，其活性成分包括权利要求2所述制剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物用于治疗由石胆酸诱发的肝内胆汁淤积性肝损伤以及由胆总管结扎引起的肝外胆汁淤积性肝损伤。
5.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻细胞凋亡程度药物中的应用。
6.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻细胞损伤坏死药物中的应用。
7.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻炎症反应程度药物中的应用。
8.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备减轻肝汇管区纤维化程度药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.碱性神经酰胺酶3作为靶标在筛选预防和/或治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
2.敲低碱性神经酰胺酶3基因表达的制剂在制备治疗胆汁淤积性肝损伤药物中的应用。
3.一种治疗胆汁淤积性肝损伤的药物，其特征在于，其活性成分包括权利要求2所述制剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物用于治疗由石胆酸诱发的肝内胆汁淤积性肝损伤以及由胆总管结扎...
【专利技术属性】
技术研发人员：王恺，廖乐毅，周杰，李川江，李易奕，刘子英，李清平，梁汉标，陈浩，黄灿，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：
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