一种小分子化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子化合物

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物dBET1在银屑病治疗中的应用


[0001]本专利技术属于生物
，涉及
dBET1
应用，具体地说，涉及
dBET1
在银屑病治疗中的应用
。

技术介绍

[0002]银屑病是一种慢性，自身免疫性皮肤病，它的发病与多种因素相关，包括遗传和环境因素
。
除了皮肤受累，银屑病也会累及关节等处，给患者的健康带来巨大的危害
。TRAF1
是一个信号配体，它可以负性调节
TNFR2
信号
。
研究表明，
TRAF1
与多种疾病相关，它可以加重肺癌和皮肤癌
。
在类风湿性关节炎的患者中表达升高，被认为与该疾病的严重程度相关
。
但是尚没有研究表明
TRAF1
在皮肤银屑病中的作用
。dBET1
是由
Cereblon
配体和
BRD4
配体相连的
PROTAC
，以往的研究表明其在缺血性脑损伤和肿瘤性疾病如急性髓系白血病，结直肠癌等的治疗中发挥作用，但其与
TRAF1
的关系及银屑病的治疗无相关探索
。

技术实现思路

[0003]针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种新的小分子药物可以靶向
TRAF1
，并在银屑病的治疗中发挥作用
。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案
。<br/>[0005]本专利技术提供了一种小分子化合物
dBET1
及其药学上可接受的盐在治疗银屑病药物中的用途，所述小分子化合物
dBET1
的结构式为：
。
[0006]进一步地，所述药物包含有效剂量的小分子化合物
dBET1
和药学上可以接受的载体或赋形剂
。
[0007]进一步地，所述药物的剂型包括片剂
、
胶囊剂
、
颗粒剂
、
丸剂
、
粉剂
、
散剂
、
膏剂
、
混悬剂
、
口服液或注射剂
。
[0008]进一步地，所述药物通过抑制巨噬细胞中
TNF
受体相关因子1的表达从而在银屑病
的治疗中发挥作用
。
[0009]本专利技术还提供了一种小分子化合物
dBET1
及其药学上可接受的盐在制备抑制
TNF
受体相关因子1表达的试剂中的用途，所述小分子化合物为
dBET1
，其结构式为：
。
[0010]进一步地，所述抑制
TNF
受体相关因子1表达的试剂包含有效剂量的小分子化合物
dBET1
和药学上可以接受的载体或赋形剂
。
[0011]进一步地，所述抑制
TNF
受体相关因子1表达的试剂的剂型包括片剂
、
胶囊剂
、
颗粒剂
、
丸剂
、
粉剂
、
散剂
、
膏剂
、
混悬剂
、
口服液或注射剂
。
[0012]与现有技术相比本专利技术的有益效果
。
[0013]本专利技术首次发现小分子化合物
dBET1
可以治疗银屑病，且这种治疗效果是通过抑制
TNF
受体相关因子1表达发挥作用
。
为银屑病的治疗提供了新方法
。
附图说明
[0014]图1为
TRAF1
与
dBET1
的分子对接图
。
[0015]图2为巨噬细胞中
TRAF1
的表达，
D5
代表
dBET1
浓度为
5nM
，
D50
代表
dBET1
浓度为
50nM
，
D500
代表
dBET1
浓度为
500nM。
[0016]图3为用咪喹莫特进行小鼠银屑病的造模，
dBET1
作用于小鼠皮肤，咪喹莫特作用7天后银屑病的皮损
。
其中，
A
为造模过程；
B
为
dBET1
涂抹对比图
。
具体实施方式
[0017]下面为了能够更清楚地理解本专利技术的上述目的
、
特征和优点，下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明
。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是，本专利技术还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本专利技术并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制
。
[0018]一
、
实验方法
。
[0019]1. 分子对接：使用
Schr
ö
dinger
软件中的
Protein Preparation Wizard
模块对
TRAF1_MOUSE
蛋白
MATH
结构域的结构进行键级优化，加氢，二硫键分配，采用
PROPKA
方法在
pH7.0
下进行质子化；用
OPLS4
力场进行限制性能量优化，消除结构上的原子间冲突，使重原
子的
RMSD
收敛于
0.3
Å
，进行侧链位置优化获得良好的侧链结构
。
用
HTVS
和
SP
模式进行分子对接
。
[0020]2. 细胞：
RAW264.7
巨噬细胞（购买于中科院细胞库）用添加
10%FBS
与
1%
青
/
链霉素抗生素的
DMEM
高糖培养基培养于
37℃
，
5%CO2恒温培养箱中
。
待细胞长至密度
70~90%
时，使用胰酶进行
37℃
消化，并以
1:4
比例传代或按照相应要求数量铺板，用于后续实验
。Dbet1
（购买于陶术生物），用
DMSO
溶解，以
5nM
，
50nM
，
500nM
的浓度添加到细胞中培养
12
小时后进行后续实验
。
[0021]3. 蛋白提取及蛋白免疫印记
。
[0022]六孔板的每个孔中加入新鲜配置的
RIPA
裂解液
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种小分子化合物
dBET1
及其药学上可接受的盐在治疗银屑病药物中的用途，所述小分子化合物
dBET1
的结构式为：
。2.
根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物包含有效剂量的小分子化合物
dBET1
和药学上可以接受的载体或赋形剂
。3.
根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂
、
胶囊剂
、
颗粒剂
、
丸剂
、
粉剂
、
散剂
、
膏剂
、
混悬剂
、
口服液或注射剂
。4.
根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物通过抑制巨噬细胞中
TNF
受体相关因子1的表达从而在银屑病的治疗中发挥作用
。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺聪聪，高兴华，齐瑞群，陈洪铎，
申请(专利权)人：中国医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：