用于预防、抑制或治疗伴随着过敏反应的症状的医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、用于预防、抑制或治疗伴随着过敏反应的症状的医药组合物。症状的医药组合物。症状的医药组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防、抑制或治疗伴随着过敏反应的症状的医药组合物


[0001]本专利技术涉及包含具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的医药组合物、例如伴随着过敏反应的症状的预防、抑制或治疗用的医药组合物。
[0002]本申请基于2020年8月3日在日本申请的日本特愿2020－131412号要求优先权，并将其内容援引于此。

技术介绍

[0003]以特应性皮炎、哮喘、花粉症等为代表的过敏性疾病尤其在各发达国家中患者数量的增加成为严重问题。认为过敏的原因在于生物体对本来不应该有反应的物质进行异常免疫应答，认为各种免疫细胞参与其中。然而，过敏性疾病的发病和恶化的分子机制中仍然存在许多尚不明确地方，进而，其治疗方法也仅有对症疗法，因此期望阐明病理以实现根本性治疗。
[0004]鼻过敏治疗指南(非专利文献1)中根据过敏性鼻炎的症状严重程度将药物治疗的病例分别记载为常年性和季节性过敏性鼻炎。
[0005]常年性过敏性鼻炎中，对于轻症病例而言，无论疾病类型如何，都将第二代抗组胺药、化学介质释放抑制剂、2型辅助性T细胞(Th2)细胞因子抑制剂中的任一种作为首选。对于中症病例而言，在打喷嚏和流鼻涕型中，选择(1)第二代抗组胺药、(2)化学介质释放抑制剂或(3)鼻喷雾用类固醇药物中的任一种，根据需要与(1)或(2)并用(3)。在重症病例中，打喷嚏、流鼻涕特别严重的情况下，与鼻喷雾用类固醇药物并用第二代抗组胺药，在鼻塞严重的患者中与鼻喷雾类固醇药物并用抗白三烯药等。在花粉症的药物治疗中，在常年表现出较严重的花粉症症状的患者中推荐使用初期疗法，根据预料的花粉飞散量和症状最严重时期的病症类型、症状严重程度来选择所使用的药剂。因此，认为在打喷嚏和流鼻涕型中使用第二代抗组胺药、化学介质释放抑制剂，在鼻塞型中使用抗白三烯药等，在花粉飞散量增加的同时发现症状不断变坏的情况下尽早追加鼻喷雾用类固醇药物，配合病症类型而升级治疗内容。
[0006]对抗过敏药的要求是在服用的同时维持通常的社会生活、生产活动，重要的是不带来因服用而导致的限制社会活动的困倦感、认知障碍(Impaired Performance)，认为是与有效性相比更优先考虑安全性的药剂(非专利文献2)。另一方面，报道了在患者对抗组胺药的需求中最高的是“效果”，接着依次为“安全性”、“服用次数”等(非专利文献3和4)。抗组胺药被分类为第一代和第二代，第一代抗组胺药具有速效性，效果较强，但效果持续短，向脑内转移较多，因此存在困倦感等中枢抑制作用较大的问题。因此，进行车辆驾驶的人、进行危险作业的人慎用。
[0007]另外，由于具有抗胆碱作用，因此青光眼、前列腺肥大、支气管哮喘急性发作时需要慎用(非专利文献2)。与此相对，第二代抗组胺药与第一代相比虽然速效性略差，但效果更长，中枢抑制作用、抗胆碱作用较少。另外，近年来开发出的后期的第二代抗组胺药还开发出了达到最高血药浓度的时间更短、速效性优异的药剂以及血药浓度半衰期更长、1天给
药1次即有效的药剂。
[0008]谷内等人(非专利文献5)利用正电子发射断层扫描法(PET)对第一代和第二代的抗组胺药的脑内组胺H1受体占有率进行评价，以由抗组胺药所致的困倦感、客观的作业效率降低为指标来考察与脑内组胺H1占有率的关系，根据脑内组胺H1占有率将抗组胺药分类为3个类型(20％以下：非镇静性，20％～50％：轻度镇静性，50％以上：镇静性)。国际会议[Consensus Group on New Generation Antihistamines(CONGA)]中，也采用基于利用PET的脑内组胺H1占有率的分类作为镇静作用的评价方法(非专利文献6)，在国内日本皮肤科学会的特应性皮炎治疗指南(非专利文献7)也采用。作为国际性指南的过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)(非专利文献8)中也推荐使用非镇静性且不影响细胞色素P450(CYP)的口服抗组胺药，作为荨麻疹的指南的EAACI/GA2LEN/EDF/WAO16中也推荐非镇静性的口服抗组胺药为首选。非镇静性第二代抗组胺药大多满足鼻过敏治疗指南中所记载的理想抗组胺药的条件[具有速效性，效果持续，副作用(困倦感、作业效率降低等)较少，可以长期给药(安全性)，给药次数为1天1～2次，依从性良好](非专利文献1)，但也已知在如下便利性方面存在课题，即，由于经过药物代谢而产生活性代谢物而受到药物代谢酶的影响；对肝肾功能降低患者的给药需慎重；与酒精、安眠药、抗焦虑药等增强中枢抑制作用的药剂具有相互作用等。
[0009]如上所述，抗过敏药除了考虑患者的症状严重程度、合并症的有无、职业、年龄、合并用药的有无以外还考虑生活方式、患者的偏好、治疗病历而使用。因此，期望满足以往的抗组胺药所无法解决的视为理想的所有条件“具有速效性，效果持续，副作用(困倦感、作业效率降低等)较少，能够长期给药的(安全性)，给药次数1天1～2次，依从性良好”，且为符合来自患者和医疗从业者的医疗需求的有效性与安全性的平衡优异的便利性良好的非镇静性。
[0010]另外，在目前已知的见解中，吉田等人报告了肥大细胞(MC)介由高亲和性IgE受体(FcεRI)识别抗原(Ag)并诱发I型过敏反应，而离子通道P2X4受体(P2X4R)刺激会增强介由FcεRI诱发的脱颗粒(非专利文献9和10)。具体而言，报告了使用由野生型和P2X4受体缺失(P2rx4
‑
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‑
)小鼠制备的骨髓来源MC(BMMC)来调查用Ag刺激IgE
‑
FcεRI复合体而诱发的MC脱颗粒中的P2X4受体的作用，结果，ATP使由野生型小鼠制备的BMMC中的Ag诱发脱颗粒显著增加，另一方面，由P2rx4
‑
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‑
小鼠制备的BMMC中的Ag诱发脱颗粒减少。进而，通过在P2rx4
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‑
BMMC中表达P2X4受体而恢复了ATP的增强效果。
[0011]然而，非专利文献9中同时暗示了上述ATP效应的机理存在除了基于离子通道活动的Ca
2+
流入以外的机理进行参与的可能性，还报告了利用作为P2X4受体通道的抑制剂的Cu
2+
进行的预处理中上述ATP效应并未受损。因此，尚不明确P2X4受体是如何参与脱颗粒的，并非只要是P2X4受体通道的抑制剂就具有抗过敏的效果。
[0012]专利文献1中记载了P2X4受体通道的抑制剂(以下，称为P2X4受体拮抗剂)。
[0013]然而，专利文献1的实施例中记载的化合物例如为帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)等选择性血清素再摄取抑制剂，是与作为苯并二氮杂衍生物化合物的本申请化合物完全不同的结构。另外，仅示出使用施加了神经损伤(L5脊髄神经损伤模型)的神经源性疼痛症状模型所得的实验结果，未表明P2X4受体拮抗剂具有过敏治疗效果。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，用于预防、抑制或治疗伴随着过敏反应的症状，包含具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述化合物为以下的通式(A)表示的化合物，式(A)中，R
1A
表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，R
2A
和R
3A
可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数2～8的酰基氨基、碳原子数1～8的烷基磺酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳原子数1～8的烷基硫基、碳原子数1～8的烷基亚磺酰基、碳原子数1～8的烷基磺酰基、或氨磺酰基，R
4A
和R
5A
可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基或被苯基取代的碳原子数1～3的烷基，而且，W
A
表示可以具有取代基的包含1～4个氮原子作为环构成元素的五或六元环的杂环。3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述化合物为以下的通式(BI)表示的化合物，式(BI)中，R
1B
和R
2B
可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8
的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基，或者R
1B
和R
2B
可以一起与它们所键合的苯环一起形成选自萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环或四氢异喹啉环中的稠合环，而且由R
1B
和R
2B
以及R
1B
和R
2B
所分别键合的碳原子构成的环可以被1～4个相同或不同的选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基中的取代基取代，R
3B
和R
4B
可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基部分的碳原子数为1～8的烷氧基羰基、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基，R
5B
表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基，R
6B
和R
7B
可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基或氨基，X
B
表示C、CH或N，Y
B
表示N、NH或C(＝O)，其中，X
B
为N时，Y
B
不为N、NH，另外，X
B
为C、CH时，Y
B
不为C(＝O)，由实线和虚线构成的双重线表示单键或双键，Z
B
表示氧原子或硫原子，A
B
表示可以具有1～4个相同或不同的选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基、苯基或吡啶基中的取代基作为取代基的苯环、吡啶环、噻吩环、嘧啶环、萘环、喹啉环、或吲哚环，或者表示键合位点，B
B
表示N(R
8B
)C(＝O)、NHCONH、CON(R
9B
)、NHC(＝S)NH、N(R
10B
)SO2、SO2N(R
11B
)或OSO2，
其中，R
8B
、R
9B
、R
10B
和R
11B
表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基，D
B
表示可以具有1～4个相同或不同的选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基中的取代基作为取代基、进而可以具有双键的碳原子数1～6的亚烷基链，或者表示键合位点，E
B
表示O、S、NR
12B
或键合位点，其中，R
12B
表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基、或芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基，G
B
表示可以具有1～4个相同或不同的选自碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基、亚甲基二氧基、羧基、碳原子数1～6的烷基亚磺酰基、碳原子数1～6的烷基硫基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、芳基部分的碳原子数为6～10且亚烷基部分的碳原子数为1～8的芳烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基、可以具有取代基的咪唑基、可以具有取代基的唑基、或可以具有取代基的噻唑基中的取代基作为取代基的哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶，而且，m
B
表示0～5的整数，其中，R
1B
和R
2B
不一起形成环的情况下，不包括X
B
为C、Y
B
为N、由实线和虚线构成的双重线为双键、Z
B
为氧原子、A
B
为苯环、m
B
为0、B
B
为C(＝O)NH、E
B
为键合位点且G
B
为苯基的情况。4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐为选自下述(A1)～(A21)和(B1)～(B214)中的化合物或其药学上可接受的盐，(A1)5－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A2)5－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(A3)5－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钾盐；(A4)5－[4－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A5)5－[4－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(A6)1－甲基－5－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；
(A7)1,3－二甲基－5－[3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A8)5－[2－氯－5－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A9)5－[2－氯－5－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(A10)5－[2－甲基－5－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A11)5－[2－甲基－5－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(A12)5－[2－溴－5－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A13)5－[3－(2－甲基－2H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A14)5－[3－(1－甲基－1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A15)5－[3－(5－氧代－4H－[1,2,4]二唑－3－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A16)5－[3－(5－硫代－4H―[1,2,4]二唑－3－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A17)5－[3－(5－硫代－4H―[1,2,4]二唑－3－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(A18)5－[3－(唑－2－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；和(A19)5－[3－(1H－吡唑－4－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A20)5－[4－氟－3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(A21)5－[4－氟－3－(1H－四唑－5－基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮钠盐；(B1)5－(4－苯甲酰基氨基苯基)－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B2)5－[4－[2－(三氟甲基)苯甲酰基]氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；
(B3)5－[4－(3－溴苯甲酰基)氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B4)5－[4－[4－(三氟甲基)苯甲酰基]氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B5)5－[4－(2－甲基苯甲酰基)氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B6)5－[4－(2,6－二甲基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B7)5－[4－(2,6－二氯苯甲酰基)氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B8)5－[4－(3－氯苯甲酰基)氨基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B9)5[4－(2－苯基乙酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B10)1－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)苯基]－3－苯基硫脲；(B11)5－[4－(2,3－二甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B12)5－[4－(2－甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B13)5－[4－[(2－氯苯基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B14)5－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B15)5－[4－(2,5－二甲基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B16)5－[4－(5－溴－2－氯苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B17)5－[4－(2,4－二氯苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B18)5－[4－(2－羟基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B19)5－[4－(2,3－二羟基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B20)1－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)
苯基]－3－苯基脲；(B21)5－[4－[(2,6－二氯苯基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B22)5－[4－[(2－甲氧基苯基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B23)5－[4－[(2－羟基苯基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B24)1－(2－氯苯基)－3－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)苯基]硫脲；(B25)5－[4－[3－(三氟甲基)苯甲酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B26)5－[4－[2－[2－(三氟甲基)苯基]乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂卓－2,4(3H,5H)－二酮；(B27)1－(2－氯苯基)－3－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)苯基]脲；(B28)5－[4－[(2－苯基丙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B29)5－[4－(2－氯－3－甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B30)5－[4－(3－苯基丙酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B31)5－[4－[(1H－吲哚－3－羰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B32)5－[4－(2－氯－3－羟基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B33)5－[4－[(2－甲基－2－苯基丙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B34)5－[4－(2－苯氧基乙酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂卓－2,4(3H,5H)－二酮；(B35)5－[4－[2－(2－氯－4－甲氧基苯基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B36)5－[4－[(1－甲基－1H－咪唑－2－羰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B37)5－[4－[2－(2,4－二氯苯基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B38)5－[4－[2－(2－氯－4－羟基苯基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,
4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B39)5－[4－(3－苯基丙烯基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B40)5－[4－[(3－吡啶基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮盐酸盐；(B41)5－[4－(1H－苯并咪唑－2－羰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B42)1－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基氨基)苯基]－7－甲氧基－1H－1,5－苯并二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B43)5－[4－[(苯甲酰基氨基)甲基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B44)5－[4－[(2－氯苯甲酰基氨基)甲基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B45)1－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基氨基)苯基]－7－羟基－1H－1,5－苯并二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B46)5－[4－(2－氯苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B47)5－[4－(2－溴苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B48)5－[4－(2－碘苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B49)5－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基氨基)－3－氟苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B50)5－[4－[2－(2－甲基苯基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B51)5－[4－[(喹喔啉－2－基)羰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B52)5－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)羰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B53)5－[3－[(2－氯苯基乙酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B54)5－[4－[(2,4,6－三甲基苯甲酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B55)5－[4－(环己基羰基氨基)苯基]－1,2,3,4,8,9,10,11－八氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；
(B56)1－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基)氨基苯基]－6－甲基－1H－1,5－苯并二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B57)5－[4－[(2－乙基苯甲酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B58)5－[4－[(6－甲基吡啶－2－基)羰基氨基]苯基]－1,2,3,4,8,9,10,11－八氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B59)5－[4－[(2－甲基吡啶－3－基)羰基氨基]苯基]－1,2,3,4,8,9,10,11－八氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B60)1－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)苯基]－3－(2－甲基苯基)硫脲；(B61)5－[4－(2－甲氧基－3－甲基苯甲酰基)氨基苯基]－1,2,3,4,8,9,10,11－八氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B62)5－[4－(2,3－二氯苯甲酰基)氨基苯基]－1,2,3,4,8,9,10,11－八氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B63)5－[4－(2,3－二甲基苯甲酰基氨基)－3－羟基苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B64)5－[4－(2－氯－3－甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]－1,3－二氢萘并[1,2－e]－1,4－二氮杂－2－酮；(B65)5－[4－[(4－二甲基氨基苯甲酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B66)5－[4－[2－(2,4－二氯苯氧基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B67)5－[4－[2－(2－甲基苯氧基)乙酰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B68)N－[4－(2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－5－基)丁基]－2－氯－3－甲氧基苯甲酰胺；(B69)5－[4－(2－氯－3－羟基苯甲酰基氨基)苯基]－1,3－二氢萘并[1,2－e]－1,4－二氮杂－2－酮；(B70)5－[4－(2－乙酰基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B71)5－[4－(2－叔丁基苯甲酰基氨基)苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B72)5－[2－(2－碘苯甲酰基)氨基乙基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B73)5－[3－[(2－碘苯甲酰基)氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,
4(3H,5H)－二酮；(B74)6,7－二甲基－1－[4－(2－碘苯甲酰基)氨基苯基]－1H－1,5－苯并二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮；(B75)5－[4－[(1－甲基哌啶－4－基)羰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4(3H,5H)－二酮盐酸盐；(B76)5[4－[(苯并呋喃－2－基)羰基氨基]苯基]－1H－萘并[1,2－b][1,4]二氮杂－2,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：松冈功，伊藤政明，吉田一贵，
申请(专利权)人：学校法人高崎健康福祉大学，
类型：发明
国别省市：