一种化合物及其盐在癌症治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种式I化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗及预防癌症药物中的应用：所述含有式I化合物的药物组合物，适用于治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病，同时能够治疗具有BRCA

【技术实现步骤摘要】
communications》发表的文章还揭示NHEJ缺陷及其它DNA损伤修复缺陷的肿瘤也对CX
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5461非常敏感。CX
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5461在2016年加拿大进入一期临床实验，在乳腺癌患者中探索药物使用剂量，并初步评价CX
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5461在BRCA1/2缺陷患者中的疗效。此临床实验于2020年初结束，公布的数据显示CX
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5461在同源重组功能缺失的实体瘤中显示了良好疗效，尤其是BRCA2和PALB2基因缺陷的肿瘤。在人体中治疗实体瘤的推荐用药量为475mg/m2，4个星期为一个疗程，第1，8，15天给药，给药方式为静脉滴注。
[0006]尽管CX
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5461在HR缺陷的实体肿瘤中显示了初步疗效，但是CX
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5461在临床试验中用药量大，在人体中治疗实体瘤的NCT02719977临床试验中，其推荐用药量为475 mg/m2，并观察到光毒性，中性粒细胞减少， 肢端紅肿，恶心等副作用。另外，CX
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5461在现有的临床试验中的给药方式为多次静脉滴注，需要在医院进行，占用大量医疗资源，不如口服给药方便经济，而且还引入了和静脉滴注相关的感染，静脉炎，形成血栓等等的风险。考虑到接受CX
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5461治疗的癌症患者的基础健康状况，开发相关的不占用宝贵医疗资源的口服药非常必要。
[0007]针对CX
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5461在临床使用上的缺陷，本专利拟提高化合物对肿瘤的杀伤活性并提高它的代谢稳定性，减少其毒副作用，并提高生物利用度，以便将此类化合物改造为更方便病人使用的口服制剂。
[0008]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。氘质量是氢的两倍，因而C
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D键的振动伸缩频率比C
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H小，基态能量低。这导致C
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D键断裂的活化能较C
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H键高，C
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D键更不容易断裂，使得氘代药物一般在体内更稳定，其半衰期会延长。
[0009]由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短，劣化其药代动力学性质；氘代分子对细胞活性的影响更是不可预测，没有定论的。另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点对药物的影响是不可预期的。

技术实现思路

[0010]I、使用方法本专利技术涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐。
[0011]本专利技术化合物具有如式I所示的结构式：。
[0012]本专利技术所示的化合物“药学上可接受的盐”通常以游离酸的形式存在。可用本领域
公知的方法制备本专利技术的游离氨基化合物的酸加合盐。适合的酸包括但不限于磷酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。另外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基和丁基的氯，溴及碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯，溴及碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其它。由此得到水溶或油溶性的或可分散性的产物。因此，“药物可接受的盐”应包括所有可接受的盐形式。
[0013]本专利技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有BRCA
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1或BRCA
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2突变的癌症（纯和或杂合突变），同源重组修复缺陷型癌症，非同源末端连接(NHEJ)修复缺陷癌症，或其他DNA损伤修复缺陷癌症中的应用，以及在制备具有c
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Myc、N
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Myc或L
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Myc过表达的癌症、其他癌基因（HIF，VEGF,ABL,TGF, PDGF, MYB, SPARC, HER2, C
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KIT1, C
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KIT2, VAV, RET, N
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RAS, H
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RAS, K
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RAS, EGF, SRC, BCL
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1, BCL
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2, DHFR, HMGA等）过量表达的癌症和染色体数目异常的癌症中的应用。包括单独使用，及联合用药。联合用药可以是同时或者顺序施用。
[0014]本专利技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因使用PARP抑制剂而改善或者产生抗性的疾病中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用。其中联合使用的PARP抑制剂药物选自Olaparib(奥拉帕尼)、Niraparib(尼拉帕尼)、Rucaparib(鲁卡帕尼)、Talazoparib(他拉唑帕利)、Fluzopari(氟唑帕利)，Pamipari(帕米帕利)，或者其他PARP抑制剂。
[0015]本专利技术提供了上述化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂，CHK1抑制剂，CHK2抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，DNA
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pK抑制剂，WEE1抑制剂，各种DNA聚合酶，RNA聚合酶抑制剂，DNA损伤修复网络靶向药物，mTORC1/2抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors)，蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors），RNA转录抑制剂（transcription inhibitors），mRNA翻译抑制剂(mRNA translation inhibitors)，PIM激酶及其他激酶抑制剂，p53激活剂的联用。
[0016]本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于肿瘤治疗的辅助药物中的应用。
[0017]进一步地，本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合癌症化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法，免疫检查点抑制剂（PD
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1, PD
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L1, CTLA
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4抑制剂等）、内分泌疗法、代谢疗法，溶瘤病毒疗法或联合其它疗法中的应用。
[0018]进一步地，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、肺癌、肝癌(HCC)、白血病、淋巴癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、腹膜癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、宫颈癌、尤因氏肉瘤、淋巴结癌、胃肠道恶性肿瘤、头颈癌、肾癌、心脏的癌症，或其它癌症。
[0019]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗及预防癌症药物中的应用，其中所述化合物结构式如下：。2.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求1
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2任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防具有BRCA
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1或BRCA
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2突变的癌症、同源重组修复缺陷型癌症、非同源末端连接修复缺陷癌症或其它DNA损伤修复缺陷癌症药物中的应用，以及在制备治疗具有c
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Myc、N
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Myc或L
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Myc过量表达的癌症和染色体数目异常的癌症药物中的应用。4.根据权利要求1
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2任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因使用PARP抑制剂而改善或者产生抗性的疾病药物中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用，其中联合使用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红，
申请(专利权)人：信义核新北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：