一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种四环喹诺酮类化合物、或其药学上可接受的盐：。所述的含有四环喹诺酮类化合物的药物组合物，适用于治疗因PARP活性抑制而改善或者产生抗性的疾病，同时能够治疗具有BRCA

【技术实现步骤摘要】
一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用


[0001]本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种四环喹诺酮化合物、药学上可接受的盐及其应用。

技术介绍

[0002]DNA通常以双链的形式存在，但是在某些鸟嘌呤串联重复的区域，鸟嘌呤由Hoogsteen氢键连接，4个G形成环状平面，两层或以上的四分体通过π
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π堆积形成一种特殊的高级结构—四链结构。四链体DNA富集于染色体的末端及基因的启动子区域。位于染色体末端的四链体DNA具有抑制端粒酶的作用，因而稳定染色体末端的四链体DNA可以抑制癌症的生长。许多癌基因，例如CMYC、KRAS、CKIT的启动子区域富含四链体DNA结构，有证据表明，稳定这些区域的四链体DNA可以降低癌基因表达，从而抑制癌症生长。
[0003]四链体DNA通常可能是一种暂时的结构，常发生于DNA复制及转译时双链DNA解链时的情况。细胞内也拥有许多解链酶可以解开四链体DNA的高级结构。但是当四链体DNA与稳定剂药物结合，致使解链酶难以解开四链体结构时，这种稳定的结构必然会阻碍DNA复制及转译，甚至会造成DNA的断裂。BRCA1及BRCA2介导的同源重组DNA修复通路（HR），以及非同源末端连接修复通路 （NHEJ）是修复断裂DNA的重要通路，也可能在DNA复制及转译过程中负责绕开四链体结构，保证DNA复制及转译的顺利进行。已有多篇文献报道BRCA1/2缺陷的癌症对于四链体DNA稳定剂高度敏感。此外，相对于正常细胞，癌细胞中具有更多的四链体DNA结构，四链体DNA稳定剂有希望成为治疗BRCA1/2缺陷型，HR缺陷型以及其他DNA损伤修复缺陷肿瘤的临床药物。
[0004]CX
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5461曾经被认为是一种RNA polymerase I抑制剂，抑制rDNA的转译，也有文献表明CX
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5461具有拓扑异构酶抑制的作用。2016年，CX
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5461在加拿大进入一期临床实验（NCT02719977），在实体瘤患者中探索药物使用剂量，之后又进入了临床1b 的实验，探索在BRCA1/2, PALB2, 以及同源重组修复缺陷（HRD）实体瘤病人中的使用剂量及药效 （NCT04890613）。另外，它也用于澳大利亚的一项治疗多发性骨髓瘤，白血病及淋巴癌的一期临床实验（NCT05425862）, 以及和PARP抑制剂药物 Talazoparib (他拉唑帕利) 联合给药用于治疗转移性去势疗法无效的前列腺癌 （NCT05425862）。
[0005]2017年Xu等发表的文章揭示了CX
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5461对四链体DNA的稳定作用：CX
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5461可以提高四链体DNA的解链温度；结合了CX
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5461的四链体DNA阻碍DNA复制；并且加入CX
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5461之后，可以检测到细胞中四链体DNA含量的增加(《Nature communications》，2017: 8(1), 1
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18)。此外，CX
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5461结合了四链体DNA之后会引起DNA的断裂损伤。BRCA1及BRCA2功能缺失的癌症对CX
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5461非常敏感，证明BRCA1及BRCA2介导的同源重组修复通路对修复CX
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5461引起的DNA损伤起重要作用。无论在细胞水平还是用小鼠的PDX模型，CX
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5461都显示出对BRCA1/2缺陷型癌症极高的选择性杀伤能力。
[0006]除了BRA1/2缺陷及HRD肿瘤之外，Xu在《Nature communications》发表的文章还揭示NHEJ缺陷及其它DNA损伤修复缺陷的肿瘤也对CX
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5461非常敏感。 CX
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5461在2016年加拿
大进入一期临床实验，在乳腺癌患者中探索药物使用剂量，并初步评价CX
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5461在BRCA1/2缺陷型患者中的疗效。此临床实验于2020年初结束，公布的数据显示CX
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5461在同源重组功能缺失的实体瘤中显示了良好疗效，尤其是BRCA2和PALB2基因缺陷的肿瘤。在人体中治疗实体瘤的推荐用药量为475mg/m2，4个星期为一个疗程，第1，8，15天给药，给药方式为静脉滴注。
[0007]尽管CX
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5461在HR缺陷的实体肿瘤中显示了初步疗效，但是CX
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5461在临床试验中用药量大，在人体中治疗实体瘤的NCT02719977临床试验中，其推荐用药量为475 mg/m2，并观察到光毒性，中性粒细胞减少， 肢端紅肿，恶心等副作用。另外，CX
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5461在现有的临床试验中的给药方式为多次静脉滴注，需要在医院进行，占用大量医疗资源，不如口服给药方便经济，而且还引入了和静脉滴注相关的感染，静脉炎，形成血栓等等的风险。考虑到接受CX
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5461治疗的癌症患者的基础健康状况，以及近年来的SARS等流行性传染性疾病的爆发，开发相关的不占用宝贵医疗资源的口服药非常必要。
[0008]针对CX
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5461在临床使用上的缺陷，本专利拟提高化合物对肿瘤的杀伤活性并提高它的代谢稳定性，减少其毒副作用，并提高生物利用度，以便将此类化合物改造为更方便病人使用的口服制剂。
[0009]2022年，Hilton 等公开了CX
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5461的一期临床试验结果，（《Nature Communications》.2022，13(1),3607）。
[0010]2020年Xuan等公开了CX
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5461可以破坏PARP抑制剂抗性卵巢癌模型中的复制叉(《Molecular&Cellular Oncology》，2020: 1805256)，同时Sanij等公开了CX
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5461激活DNA损伤响应并证明对高级别浆液性卵巢癌的治疗效果(《Nature communications》，2020: 1
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18)。
[0011]2019年Ismael等公开了使用CX
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5461结合放射疗法可增强人类实体癌中的肿瘤细胞杀伤作用(《Cancers》，2019: 1429)。
[0012]2021年Yan等公开了RNA聚合酶I转录抑制剂CX
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5461通过增强同源重组缺陷的高级浆液性卵巢癌中的DNA损伤，与拓扑异构酶1产生协同作用(《British journal of cancer》，2021:616
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627)。
[0013]2018年Ruggiero等公开了G
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四链体和G
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四链体配体是抗病毒治疗中的靶点和工具(《Nucleic acids research》，2018: 3270
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3283)US9688本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
HX
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080， HX
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081。3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1
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2中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。4.权利要求1
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2任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗具有BRCA
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1或BRCA
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2突变的癌症、同源重组缺陷型癌症或非同源末端连接DSB修复缺陷癌症药物中的应用，以及在制备治疗具有c
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Myc、N
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Myc或L
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Myc过量表达的癌症过量表达的癌症和染色体数目异常的癌症药物中的应用。5.权利要求1
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2任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗因使用PARP抑制剂而改善或者产生抗性的疾病药物中的应用，或者与PARP抑制剂药物的联用，其中联合使用的PARP抑制剂药物选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕利、氟唑帕利或帕米帕利。6.权利要求1
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2任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐与拓朴异构酶I和拓朴异构酶II抑制剂、CHK1抑制剂、CHK2抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂、DNA
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pK抑制剂、WEE1抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、DNA损...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红，
申请(专利权)人：信义核新北京生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：