β制造技术

β

【技术实现步骤摘要】
β
氨基丙腈在制备逆转拉莫三嗪耐药制剂中的应用


[0001]本专利技术属于拉莫三嗪耐药的治疗药物开发领域，具体涉及
β
氨基丙腈在制备逆转拉莫三嗪耐药制剂中的应用
。

技术介绍

[0002]赖氨酰氧化酶
(Lysyl oxidase
，
Lox)
以往被认为是一种重要的重塑细胞外基质的胶原酶
。
然而我们课题组最近研究的结果发现
Lox
可作为一种新型的神经元铁死亡调控因子加重癫痫诱发的脑损伤
。
并且在癫痫动物模型中，抑制
Lox
可以阻断铁死亡并减轻神经元损伤，从而减少癫痫发作
。
[0003]β
氨基丙腈
(
β
‑
aminopropionitrile
，
BAPN)
是经典的
Lox
抑制剂，可有效抑制
Lox
活性
。
在心肌纤维化和慢性心衰模型中，
BAPN
显著抑制
Lox
介导的胶原交联从而降低了心肌纤维化
。
在胃癌与乳腺癌动物和细胞模型中，
BAPN
抑制
Lox
从而阻断了癌细胞的侵袭和迁移，抑制了肿瘤的生长
。
在一项硬皮病临床试验中，
BAPN
连续使用
67
天并未发现明显的毒副作用
。
[0004]逆转抗癫痫药物的耐药性是癫痫治疗领域的主要问题
。
慢性或耐药性癫痫的患病机理还远未能被解释清楚
。
拉莫三嗪
(Lamotrigin
，
LTG)
是常见的二代抗癫痫药物，相较一代抗癫痫药物，
LTG
对药物代谢酶影响较小，安全性高，致畸率低，孕妇使用后胎儿神经及智力发育障碍风险低，是孕龄期女性及儿童局灶性和全面性癫痫治疗首选药物
。
作为一种心境稳定剂，
LTG
亦是癫痫伴有抑郁的患者用药的最佳选择
。
但
LTG
疗效有限，在全面性癫痫中
LTG
控制癫痫发作效果较一代抗癫痫药物丙戊酸钠
、
卡马西平差，并且，随着用药时长的增加，部分初期有效的患者出现拉莫三嗪的耐药，约
20%
患者在两年内癫痫复发并最终因控制不佳而放弃单药治疗，单药耐药的患者癫痫发作缓解概率明显降低，多数转为难治性癫痫患者，终身癫痫发作或需进行外科治疗
。
此外，药物联用方案增加患者出现神经精神障碍和其他副作用的概率，进一步加重了患者疾病负担
。
[0005]与拉莫三嗪耐药相关的现有技术有：
CN02811350.0
公开了一种包含
P
‑
糖蛋白
(P
‑
gp)
抑制剂与选自苯妥英
(5
，5‑
二苯基
‑2，4‑
咪唑烷二酮
)、
卡马西平
、
拉莫三嗪
、
加巴喷丁
、
奥卡西平
、
丙戊酸钠和托吡酯的抗癫痫药物的组合，以及其在预防
、
延缓进展或治疗疾病
、
尤其是癫痫中的用途
。
[0006]寻找新的药物用于逆转拉莫三嗪耐药具有重要意义
。

技术实现思路

[0007]针对拉莫三嗪现有治疗的不足，本专利技术旨在提供
β
氨基丙腈在制备逆转拉莫三嗪耐药制剂中的应用，具有更好的安全性
、
更小的毒副作用
。
[0008]本专利技术的技术方案是：本专利技术提供了
β
氨基丙腈在制备逆转拉莫三嗪耐药制剂中的应用
。
[0009]进一步的，所述拉莫三嗪耐药制剂包含针对拉莫三嗪及常规药用载体的耐药制
剂
。
[0010]进一步的，所述拉莫三嗪耐药制剂包括口服或非口服途径方式给药的制剂
。
[0011]进一步的，所述拉莫三嗪耐药制剂包括片剂
、
胶囊剂
、
颗粒剂
、
滴丸剂
、
口服溶液剂
、
注射剂
、
透皮剂
、
喷雾剂或气雾剂等
。
[0012]本专利技术鉴定出
BAPN
是逆转
LTG
耐药的新型药物
。
具体证据如下：构建
LTG
耐药小鼠模型后，运用
qPCR、WB
技术分别检测
LTG
耐药和
LTG
敏感小鼠模型中不同脑区
(
包括海马
、
小脑
、
额叶皮层和梨状皮层
)Lox
的
mRNA
和蛋白表达水平，发现
LTG
耐药小鼠模型中海马和小脑
Lox mRNA
表达明显增加，海马中
Lox
蛋白表达显著增加，提示海马
Lox
表达增加可能与
LTG
耐药有关；进一步的实验结果发现，在
LTG
耐药小鼠模型中，我们使用丙戊酸钠
(
简称
VPA)
和
BAPN
分别进行干预，其中
VPA
是公认的疗效显著的抗癫痫药物作为对照，运用
Racine score
和
EEG
评估其对
LTG
耐药逆转效果的影响
。
实验结果表明，
100 mg/kg BAPN
显著逆转了
LTG
耐药效果；我们进一步分析
BAPN
对
LTG
耐药小鼠模型中铁死亡相关指标
(
包括
PTGS2
和
GPX4 mRNA
表达
)
的影响，实验结果表明，
BAPN
在一定程度上抑制了
LTG
耐药模型中的铁死亡，具体证据为：
BAPN
抑制了
LTG
耐药小鼠模型海马中
PTGS2 mRNA
的表达和增加了
LTG
耐药小鼠模型海马中
GPX4 mRNA
的表达；此外，我们也分析了
BAPN
对
LTG
耐药小鼠模型体重的影响，实验结果表明，
BAPN
不影响
LTG
耐药小鼠体重，提示
BAPN
具有较好的安全性
。
综合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
β
氨基丙腈在制备逆转拉莫三嗪耐药制剂中的应用
。2.
根据权利要求1所述应用，其特征是，所述拉莫三嗪耐药制剂包含针对拉莫三嗪及常规药用载体的耐药制剂
。3.
根据权利要求1所述应用，其特征是，所述拉莫三嗪耐药制剂包括口服或非口服途径方式给药的制剂
。4.
...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛小元，黄禹菡，明广峰，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：