一种环状制造技术

本发明专利技术公开了一种环状

【技术实现步骤摘要】
一种环状mRNA药物递送系统


[0001]本专利技术涉及化学与制剂领域，尤其涉及到一种环状
mRNA
药物递送系统及其包含的模块分子的制备
。

技术介绍

[0002]环状
mRNA
药物是一种新兴的生物医药技术，与线性
mRNA
相比，它具有更好的稳定性和表达持久性
。
因为环状
mRNA
药物能避免体内酶的降解，并且能够在细胞内长时间存在
。
然而，环状
mRNA
需要准确地富集到特定组织或细胞中才能发挥治疗效果
。
由于纳米脂质体具有良好的细胞摄取性能，所以人们通过将环状
mRNA
与纳米脂质体结合来提高其在特定组织或细胞内的吸收和摄取效率，从而进一步改善环状
mRNA
药物治疗效果
。
但是，当前的纳米脂质体存在在特定生理条件下靶向性差
、
非特异性吸附程度严重
、
与特定的细胞受体结合差的问题，严重影响了环状
mRNA
药物的输送效果和临床治疗疗效
。
[0003]与此同时，当静脉注射的环状
mRNA
药物脂质体进入生理环境时会不可避免地与血液或体液发生接触且发生相互作用，从而形成环状
mRNA
药物脂质体的蛋白冠
。
虽然环状
mRNA
药物脂质体的表面性质决定了蛋白冠的组分和数量，但是蛋白冠又对外源环状
mRNA
药物脂质体的活体行为
、
亚细胞分布
、
免疫应答和靶点富集具有巨大影响
。
换句话说，蛋白冠对外源环状
mRNA
药物脂质体来说是一把双刃剑
。
即：“无益”蛋白吸附不仅会降低外源环状
mRNA
药物脂质体的肿瘤靶向性，而且会激活巨噬细胞，增加细胞因子的分泌；而吸附“有益”蛋白，则可增加外源环状
mRNA
药物脂质体的血液循环时间和生物安全性，甚至可增强靶点富集效率
。
譬如，与白蛋白结合会提高纳米颗粒在血液中的“隐藏”性能并减缓药物系统的清除可能性，从而延长纳米颗粒在血液中的循环时间和生物安全性；聚苯乙烯纳米颗粒表面结合凝聚素所形成的蛋白冠可以减少纳米颗粒的巨噬细胞吞噬并实现免疫逃逸；脂质体纳米药物表面与载脂蛋白
E
形成的蛋白冠能够靶向脑部肿瘤并提高药物富集效率；细菌与玻连蛋白
(VTN)
形成的蛋白冠可以“伪装”免疫系统，并阻碍宿主先天性免疫补体级联的应答
。
因此，如何让环状
mRNA
药物脂质体选择性吸附“有益”蛋白形成蛋白冠，是减少单核吞噬系统对环状
mRNA
药物吞噬并延长环状
mRNA
药物的血液循环时间和提高肿瘤靶向性的关键
。
[0004]有鉴于此，本专利技术提供了一种环状
mRNA
药物递送系统及其包含的模块分子的制备和“有益”蛋白冠的功能性修饰方法，用于改善环状
mRNA
药物在特定生理条件下的靶向性输送效果，以便为癌症患者提供恰当的环状
mRNA
药物的纳米脂质体，提高环状
mRNA
药物的临床治疗疗效，达到控制肿瘤进化或治愈癌症的目的
。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题在于环状
mRNA
药物现有递送系统技术的不足，提供了一种可以克服上述问题或者部分地解决上述问题的一种环状
mRNA
药物递送系统及其包含的模块分子的制备和“有益”蛋白冠的功能性修饰方法，改善环状
mRNA
药物在特定生理条件下的靶向性输送效果，以便为癌症患者提供恰当的环状
mRNA
药物的纳米脂质体，提高环状
mRNA
药物的临床治疗疗效，达到控制肿瘤进化或治愈癌症的目的
。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一种环状
mRNA
药物递送系统，其中递送系统为纳米脂质体，所述纳米脂质体除了含有脂质
、
胆固醇外，还包含有能发生点击化学反应的基团修饰的脂质
、
能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇以及能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的任一衍生物；所述结构
(I)
‑
(V)
为：
(I);(II)
； (III);(IV);(V)
；其中，能发生点击化学反应的基团修饰的脂质与纳米脂质体中总脂质的质量比为
1:1.25
‑
1:25
，能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇与纳米脂质体中总胆固醇的质量
比为
1:1.2
‑
1:18
，能发生点击化学反应的基团修饰的脂质
、
能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇以及能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的任一衍生物之间的质量比为
1:1:1
‑
1:5:15
；所述环状
mRNA
分子与所述纳米脂质体的质量比为
1:4
‑
1:16
；所述纳米脂质体通过能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的衍生物特异性吸附蛋白并形成稳定和标准化的蛋白冠，所述吸附蛋白与所述纳米脂质体的质量比为
1:200
‑
1:10。
[0007]进一步地，所述脂质包括有阳离子脂质，中性脂质或阴离子脂质
。
[0008] 优选地，其中修饰的为所述能发生点击化学反应的基团修饰的脂质为
PEG
‑
DMG、PEG
‑
c
‑
DMG、PEG
‑
c
‑
DMA、PEG
‑
DSPE、PEG
‑
PE、PEG 修饰的神经酰胺
、PEG
修饰的二烷基胺
、PEG
修饰的二酰基甘油
、PEG
‑
DPG、PEG
‑
s
‑
DMG、DAA、PEG
‑
c
‑
DOMG
，
GalNAc
‑
PEG
‑
DSG
，
DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE、DLin
‑
MC3
‑
DMA、DLinDMA、DODM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种环状
mRNA
药物递送系统，其中递送系统为纳米脂质体，其特征在于：所述纳米脂质体除了含有脂质
、
胆固醇外，还包含有能发生点击化学反应的基团修饰的脂质
、
能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇以及能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的任一衍生物；所述结构
(I)
‑
(V)
为：
(I);(II);(III);(IV);(V)
；其中，能发生点击化学反应的基团修饰的脂质与纳米脂质体中总脂质的质量比为
1:1.25
‑
1:25
，能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇与纳米脂质体中总胆固醇的质量比
为
1:1.2
‑
1:18
，能发生点击化学反应的基团修饰的脂质
、
能发生点击化学反应的基团修饰的胆固醇以及能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的任一衍生物之间的质量比为
1:1:1
‑
1:5:15
；所述环状
mRNA
分子与所述纳米脂质体的质量比为
1:4
‑
1:16
；所述纳米脂质体通过能发生点击化学反应的基团修饰的结构
(I)
‑
(V)
的衍生物选择性吸附蛋白并形成稳定和标准化的蛋白冠，所述吸附蛋白与所述纳米脂质体的质量比为
1:200
‑
1:10。2.
根据权利要求1所述的一种环状
mRNA
药物递送系统，其特征在于：所述能发生点击化学反应的基团修饰的脂质为
PEG
‑
DMG、PEG
‑
c
‑
DMG、PEG
‑
c
‑
DMA、PEG
‑
DSPE、PEG
‑
PE、PEG 修饰的神经酰胺
、PEG
修饰的二烷基胺
、PEG
修饰的二酰基甘油
、PEG
‑
DPG、PEG
‑
s
‑
DMG、DAA、PEG
‑
c
‑
DOMG
，
GalNAc
‑
PEG
‑
DSG
，
DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE、DLin
‑
MC3
‑
DMA、DLinDMA、DODMA、DLin
‑
MC2
‑
MPZ、DLin
‑
KC2
‑
DMA、DOTAP、DC
‑
CHol、OTMA、DOTAP、
反式
DOPE
，
POPG
，磷脂酰丝氨酸
、
二油酰基磷脂酰丝氨酸
、
磷脂酰肌醇

【专利技术属性】
技术研发人员：童云广，杨开珍，丁小青，向红菊，
申请(专利权)人：奥明杭州生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：