一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法，属于药物制剂技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法
。

技术介绍

[0002]生物药物包括多肽
、
蛋白质
、
抗体
、
聚糖与核酸药物等
。
生物大分子药物在心脑，难治性创面等临床重大疾病治疗中显示出独特的优势，具有药理作用强，治疗剂量低，副作用小的优势
。
近年来，全球生物制药市场发展迅速，呈现出高速增长的态势，根据
F&S
报告，全球生物药市场预计将自
2017
年的
2402
亿美元，增至
2022
年的
4040
亿美元，复合年增长率为
11.0
％
。
随着新技术
、
新型抗体的不断发展，临床应用也已从肿瘤和免疫疾病拓展至心血管
、
胃肠道
、
呼吸和感染等领域，病人群体也呈现多样化趋势
。
近年全球
TOP10
畅销药物中，生物药物制剂占据了八席之多
。
然而，生物药物由于经胃酸
、
酶和肝肠循环容易被代谢分解的特点，临床上获批的生物制剂大部分采取注射给药的方式
。
但生物药物分子量大，渗透性差，大部分生物药物存在易聚集和降解快的问题，难以穿透人体天然生理屏障，如皮肤
、
胃肠上皮等，而口服给药途径导致生物药物在胃肠道中被降解等问题一直是大分子在非侵入性给药途径中无法逾越的障碍
。
生物药物的高效治疗关键在于新型递送载体的设计与构建
。
[0003]脂质体是由磷脂双分子层闭合形成的囊泡，具有内水相可以用于蛋白多肽等大分子药物的包裹
。
脂质体包裹生物大分子目前主要利用逆向蒸发法
。
该方法载药量低
、
生物分子活性损失多，制备过程中存在有毒有机溶剂残留，制备工艺复杂
。
为了克服这些问题，利用膜致孔剂
、
离子导入技术
、
反离子膜穿透技术等用于大分子药物的脂质体原位载药
。
在这些原位载体技术中，带电两性分子介导货物的膜转运广泛使用
。
其原理是，带电两性分子疏水尾部充当锚基团插入脂质膜内，离子头部基团经静电吸引装载货物，形成电中性复合物，触发脂质膜内转运，实现药物装载
。
该方法需要预先将带电两性分子插入脂质体双分子膜，转运货物需带有高密度的相反电荷，两性分子存在一定毒性等缺陷
。
而且脂质体不稳定，储存过程中容易发生粒径改变，包裹药物泄漏等问题
。
脂质体转变为半固体凝胶是提高脂质体稳定性的有效策略
。
由于磷脂分子在水中自发组装形成囊泡的特性，在不加添加物时单纯脂质体溶液难以聚集形成水凝胶
。
因此，采用的方法通常是将载药脂质体分散在高分子聚合物凝胶基质中制备脂质体凝胶
。
例如，中国专利技术专利
(
公开号：
109464298A
，公开日：
2019.03.15)
将包载
EGCG
的脂质体载入
PVA/HA
凝胶基质材料中，制备了
PVA/HA/EGCG
类脂质体凝胶
。
基于上述脂质体对水溶性药物特别是蛋白多肽类药物载药低，以及脂质体难以聚集成凝胶的问题，亟需提供一种能够实现水溶性药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶及其制备方法
。
本专利技术制备得到空白脂质体后，结合十二硼簇离子原位载药，可以制备出蛋白多肽药物高效包载与稳定的脂质体凝胶，能够解决目前脂质体载药技术载药量低
、
药物容易失活
、
装载的药物容易泄漏的问题
。
且本专利技术无需先制备载药脂质体，也不必使用高分子凝胶材料，配方和工艺简单，更容易实现放大生产
。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0007](1)
将磷脂制备成脂质体混悬液；
[0008](2)
调节所述脂质体混悬液的
pH
后，经冷冻
、
融化后，得到稳定的脂质体溶液；
[0009](3)
将所述脂质体溶液与十二硼簇离子和蛋白多肽类药物混合，得到所述的脂质体凝胶
。
[0010]优选的，步骤
(1)
中制备脂质体混悬液时，还按照磷脂与油酸质量比为
90:(10
～
30)
加入油酸
。
[0011]优选的，所述制备脂质体混悬液的方法为薄膜水化法
、
冻干法或注入法
。
[0012]优选的，所述脂质体混悬液调节后的
pH
为6～
9。
[0013]优选的，所述冷冻的时间为1～
3h
，所述冷冻的温度为
‑
30
～
‑
10℃
；所述融化时的温度为
50℃
～
85℃。
[0014]优选的，所述混合的温度为3～
5℃
，所述混合的时间为
12
～
18
小时
。
[0015]优选的，所述脂质体凝胶中所述磷脂的质量浓度为1％～
30
％；所述油酸的质量浓度为0～3％；所述十二硼簇离子的质量浓度为
0.05
％～4％；所述蛋白多肽类药物的质量浓度为
0.001
％～5％；余量为水
。
[0016]优选的，所述磷脂和所述十二硼簇离子的摩尔比为
10
：
(0.01
～
5)
；所述十二硼簇离子和所述蛋白多肽类药物的摩尔比为1：
(0.1
～
20)。
[0017]优选的，所述的磷脂包括氢化大豆磷脂
、
二硬脂酰磷脂酰胆碱
、
二棕榈酰磷脂酰胆碱中的任意一种或几种；所述十二硼簇离子包括
B
12
H
122
‑
、B
12
Cl
122
‑
、B
12
Br
122
‑
、B
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种蛋白多肽类药物高效包载与稳定的脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)
将磷脂制备成脂质体混悬液；
(2)
调节所述脂质体混悬液的
pH
后，经冷冻
、
融化后，得到稳定的脂质体溶液；
(3)
将所述脂质体溶液与十二硼簇离子和蛋白多肽类药物混合，得到所述的脂质体凝胶
。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤
(1)
中制备脂质体混悬液时，还按照磷脂与油酸质量比为
90:(10
～
30)
加入油酸
。3.
如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备脂质体混悬液的方法为薄膜水化法
、
冻干法或注入法
。4.
如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述脂质体混悬液调节后的
pH
为6～
9。5.
如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻的时间为1～
3h
，所述冷冻的温度为
‑
30
～
‑
10℃
；所述融化时的温度为
50℃
～
85℃。6.
如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合的温度为3～
5℃
，所述混合的时间为
12
～
18
小时
。7.

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荷林，杨娇娇，厉丁玮，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：