一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统及其应用技术方案

本发明专利技术公开了一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统及其应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体涉及一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统及其应用
。

技术介绍

[0002]随着技术的进步，肝癌
(hepatocellular carcinoma,HCC)
治疗得到较大发展，现有临床干预手段包括肝癌切除术
、
肝移植术
、
射频消融
(radiofrequency ablation,RFA)、
经肝动脉栓塞化疗
(trans
‑
arterial chemotherapy and embolization,TACE)、
放疗以及综合治疗等
。
肝癌的理想治疗方式为手术治疗，然而，诸多患者在发现肝癌时往往已错过最佳手术时期
。
因此，以药物治疗为基础的
TACE
和以靶免治疗为主的综合治疗对于丧失手术机会的肝癌患者而言具有重要意义
。
然而，肝癌预后仍不十分理想，对于中晚期患者而言，
TACE
以及靶向药物治疗能够延长的中位生存时间约为6至
16
个月
。
此外，肝癌异质性高且易产生耐药性，部分患者对现有药物治疗表现出低反应性
。
基于此，有必要发展新的安全且有效的药物治疗方案以对现有的肝癌治疗策略作一定补充
。
[0003]老药新用是一种将已经在某一领域应用成熟的药物投入到其它领域中的用药策略
。
通过将已成熟的非肿瘤领域药物用于癌症治疗，可避免新药研发所需的大量时间
、
人力及物质成本，且熟知的药理性质及毒副作用使药物能够快速进入到临床试验当中
。
另外，这些药物往往具备完备的工业制造体系，因而售价相对较低，符合癌症患者的经济利益
。
基于以上优点，老药新用已成为抗肿瘤药物开发的重要手段之一
。
[0004]在肝癌治疗领域，已有诸多研究探索了常用药物的抗肝癌活性，例如用来治疗
II
型糖尿病的二甲双胍，其被证实具有抑制肝癌细胞增殖，诱导凋亡以及调控肿瘤免疫微环境等作用
。
其他药物如非甾体抗炎药阿司匹林
、
降脂药辛伐他汀
、mTOR
抑制剂雷帕霉素等均表现出一定抗肝癌活性
。
因此，老药新用在肝癌治疗中具有巨大潜力，而进一步在常用药物中筛选潜在抗肝癌药物则是研究重点
。
[0005]硝呋齐特
(Nifuroxazide)
是一种被广泛应用的抗菌药，在治疗传染性腹泻表现出良好的治疗效果
。
随后研究表明，硝呋齐特具有高效的
STAT3
通路抑制活性并发挥抗肿瘤作用，例如
Yang
等人报道硝呋齐特显著下调
STAT3
的酪氨酸
705
位点磷酸化
(p
‑
STAT3Tyr705)
水平进而抑制乳腺癌细胞活性
(YANG F,et al.,2015)。
类似的，硝呋齐特抑制结肠癌
、
黑色素瘤以及骨肉瘤的生长
(YE T
‑
H,et al.,2017
；
ZHU Y,et al.,2016
；
LUO Y,et al.,2019)。
基于
STAT3
通路异常激活在肝癌发生发展中的重要作用，将硝呋齐特应用于肝癌治疗有望进一步丰富肝癌综合治疗体系，从而为制定新型药物方案提供策略和思路
。
[0006]然而，硝呋齐特也具有一定局限性，例如较低的水溶性导致其只能口服，因而生物利用度较低且伴有偶然性的消化道副作用
(BAILLY C,2019)。
为改善肠道外肿瘤治疗效果，有必要设计更合理的硝呋齐特应用策略，将有助于提高其抗肿瘤效能并减少毒副作用的出现
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于针对肠道外肿瘤治疗提供一种负载硝呋齐特的药物递送系统，实现硝呋齐特靶向高效递送，克服硝呋齐特本身水溶性差
、
生物利用度低的缺点，并提升抗肿瘤性能
。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统，所述递药系统由硝呋齐特共孵育负载于巨噬细胞内而形成
。
[0010]本专利技术利用巨噬细胞作为硝呋齐特的药物载体，研究表明，巨噬细胞具有药物吞噬和释放以及肿瘤靶向能力，能够在肿瘤区域蓄积并释放硝呋齐特，发挥显著抗肿瘤作用
。
[0011]进一步的，所述递药系统中每万个巨噬细胞内负载
370
～
450ng
的硝呋齐特
。
[0012]进一步的，所述递药系统的制备方法包括：首先将巨噬细胞活化培养后置于不含血清的培养基中进行饥饿处理
1h
；然后吸去不含血清培养基，加入含有硝呋齐特的完全培养基进行共孵育2～
4h
，制得所述负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统
。
[0013]具体的，所述培养基为
DMEM
培养基，所述完全培养基为含
10
％胎牛血清的
DMEM
培养基
。
[0014]本专利技术研究表明，巨噬细胞能够有效搭载硝呋齐特，两者共孵育2～
4h
对巨噬细胞活性影响较小
。
[0015]进一步的，所述巨噬细胞为
RAW264.7
细胞或骨髓来源巨噬细胞
。
[0016]本专利技术还提供了所述的负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统在制备抗肿瘤药物中的应用
。
[0017]本专利技术利用巨噬细胞负载硝呋齐特形成递药系统，不但能够实现药物靶向递送，而且能利用硝呋齐特对巨噬细胞的极化调控作用实现抗肿瘤免疫激活
。
具体的，巨噬细胞具有较强的可塑性，在不同环境刺激下可极化成
M1
型
、M2
型或偏向
M2
型从而发挥不同功能，例如在肝癌形成过程中，巨噬细胞在肿瘤特异性微环境下逐渐成为具有免疫抑制性的肿瘤相关巨噬细胞
(
偏向于
M2
型
)
，并参与介导血管生成
、
肿瘤转移
、
耐药性形成和肿瘤干细胞恶性转化等过程
。
本专利技术研究中利用肿瘤上清构建巨噬细胞体外极化诱导体系，并在此基础上使用硝呋齐特进行干预，结果显示，硝呋齐特能够促进
M1
型巨噬细胞极化，显著上调
M1/M2
型巨噬细胞比例，因此，利用本专利技术提供的负载硝呋齐特的巨噬本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统，其特征在于，所述递药系统由硝呋齐特共孵育负载于巨噬细胞内而形成
。2.
如权利要求1所述的负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统，其特征在于，所述递药系统中每万个巨噬细胞内负载
370
～
450ng
的硝呋齐特
。3.
如权利要求1所述的负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统，其特征在于，所述递药系统的制备方法包括：首先将巨噬细胞活化培养后置于不含血清的培养基中进行饥饿处理
1h
；然后吸去不含血清培养基，加入含有硝呋齐特的完全培养基进行共孵育2～
4h
，制得所述负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统
。4.
如权利要求1所述的负载硝呋齐特的巨噬细胞递药系统，其特征在于，所述巨噬细胞为
RAW264.7
细胞或骨髓来源巨...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢海洋，杨振涛，宋朋红，郑树森，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：