用于治疗癌症的新型的基于重组质膜的囊泡制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的新型的基于重组质膜的囊泡

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的新型的基于重组质膜的囊泡
[0001]本申请是国际申请日为
2018
年9月
28
日的国际申请
PCT/KR2018/011504
进入中国
、
申请号为
201880076196.9
的题为“用于治疗癌症的新型的基于重组质膜的囊泡”的专利技术专利申请的分案申请
。


[0002]本专利技术涉及新型的基于重组质膜的囊泡，并且更具体而言，涉及用于治疗癌症的新型的基于重组质膜的囊泡
。

技术介绍

[0003]癌症指与异常细胞生长相关的一组疾病，其具有侵袭和转移到身体的其它部位的潜力
。
截至
2015
年，已知全世界存在多于
9000
万癌症患者，其中每年出现约
1400
万新的癌症患者
。
癌症占人类死亡原因的
15.7
％
。
最频繁发生的癌症是男性中的肺癌
、
前列腺癌
、
结肠癌和胃癌，以及女性中的乳腺癌
、
结肠癌
、
肺癌和子宫颈癌
。
[0004]对于癌症治疗，尝试了各种治疗方法，其包括使用各种抗癌药的化学疗法
、
通过辐射的放射疗法
、
靶向与癌症相关的特定体内分子的抗体疗法等
。
然而，用于化学疗法或辐射中的抗癌药具有严重的副作用，因为这些治疗也影响正常细胞，并且因为癌细胞可以获得对抗癌药的抗性经常导致治疗失败或复发
。
[0005]最近，使用我们身体的免疫系统的抗癌免疫疗法已在临床治疗中显示令人惊讶的效应
。
然而，由于癌症的复杂性，抗癌免疫疗法具有局限性，因为该疗法仅在小于约
30
％的癌症患者中有效
。
这是因为癌细胞被我们机体的免疫细胞识别为“自身的”，并且因此，重要的是癌细胞被免疫细胞识别为“非自身的”，使得可以诱导癌细胞的吞噬作用，从而诱导扩增的免疫应答
。
[0006]外泌体是存在于所有生物液体，包括血液
、
尿和细胞培养物的培养基中的细胞衍生的囊泡，也称为细胞外囊泡或微囊泡
。
已知外泌体具有
30nm
至
100nm
的大小，并且当多囊体与细胞膜融合时从细胞中分泌，直接通过细胞膜分泌，或直接从细胞膜出芽
。
已知外泌体在各种过程中起重要作用，所述过程例如凝血
、
细胞间信号传导和代谢废物管理
。
与脂质体或聚合物型纳米颗粒相比，外泌体作为药物载体具有重要的优点，因为外泌体具有与人体细胞本身的组成相似的组成，并且外泌体是非免疫原性的
(Ha
等人，
Acta Pharm.Sin.B.6(4)
：
287
‑
296
，
2016)。
在这一点上，已使用外泌体进行各种尝试，使得将抗癌药
(
例如多柔比星
)
递送至肿瘤组织
(Tian
等人，
Biomaterials.35
：
2383
‑
2390
，
2014)
；使紫杉醇和多柔比星穿过血脑屏障并且递送至大脑
(Yang
等人，
Pharm.Res.32
：
2003
‑
2014
，
2015)
；为了治疗帕金森氏病，使过氧化氢酶穿过血脑屏障并且递送至大脑
(Haney
等人，
J.Control Release.207
：
18
‑
30
，
2015)
；或为了治疗癌症，递送对某些基因特异性的
siRNA(Shtam
等人，
Cell Commun.Signal.11
：
88
，
2013)
等
。
[0007]细胞外囊泡指以颗粒形式的结构，其中从细胞释放或分泌到细胞外环境内的各种生物分子
(
例如蛋白质
、
核酸分子
(
例如
RNA)、
各种功能的脂质等
)
封装在脂质双层的细胞膜
中，所述脂质双层与衍生所述各种生物分子的细胞的细胞膜相同
。
细胞外囊泡指平均直径为
100nm
至1μ
m
的基于质膜的囊泡，其大于通常大小为
30nm
至
100nm
的外泌体的平均直径
。
[0008]细胞衍生的纳米囊泡，其为被质膜包围的纳米大小的囊泡，指与由细胞分泌且天然形成的外泌体或细胞外囊泡不同的基于质膜的囊泡，所述质膜是通过人工方法
(
例如，其中使细胞通过微流体通道的挤出过程
、
多阶段过滤过程等
)
形成的纳米大小的细胞膜组分
。
[0009]同时，水疱性口炎病毒糖蛋白
(VSV
‑
G)
是存在于水疱性口炎病毒的病毒粒子膜中的唯一病毒糖蛋白，并且充当用于病毒粘附和融合到靶细胞内的蛋白质
。VSV
‑
G
蛋白是包括两个
N
联聚糖的跨膜蛋白，当不存在其它病毒蛋白时，所述跨膜蛋白可以以低
pH
依赖性方式起始膜融合事件
。
由于
VSV
‑
G
蛋白可以与核酸分子如
DNA
形成复合物，因此
VSV
‑
G
蛋白已用作直接基因转移的载体，或已通过产生更稳定和高滴度的基于假型鼠白血病病毒
(MLV)
的逆转录病毒和基于慢病毒的载体有效地用于基因治疗中
。
然而，最近已提示除基因之外，
VSV
‑
G
蛋白还可用于将各种蛋白质递送至异源细胞
(Mangeot
等人，
Mol.Ther.19(9)
：
1656
‑
1666
，
2011)。
[0010]作为对
VSV
‑
G
蛋白的结构和功能研究的结果，先前确认了其为基于成熟蛋白的第
60、162
和
407
个氨基酸残基的组氨酸形成簇并充当
pH
传感器，信号序列从所述成熟蛋白中去除
(Roche
等人，
Science
，
313
：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种基于重组质膜的囊泡，其中将
VSV
‑
G
突变蛋白引入膜内，在所述
VSV
‑
G
突变蛋白中，第
162
个氨基酸，组氨酸由精氨酸取代
。2.
权利要求1的基于重组质膜的囊泡，其中所述基于重组质膜的囊泡是外泌体
、
细胞外囊泡或细胞衍生的纳米囊泡
。3.
权利要求1的基于重组质膜的囊泡，其中从哺乳动物细胞中分离
/
纯化所述基于重组质膜的囊泡，将其转化到包含编码
VSV
‑
G
突变蛋白的多核苷酸的基因构建体内，并且因此过表达所述
VSV
‑
G
突变蛋白
。4.
一种基于重组质膜的囊泡，其中将
VSV
‑
G
突变蛋白引入膜内，并且将一种或两种或更多种免疫原性细胞死亡诱导剂掺入其中，在所述
VSV
‑
G
突变蛋白中，第
162
个氨基酸，组氨酸由精氨酸取代
,。5.
权利要求4的基于重组质膜的囊泡，其中所述免疫原性细胞死亡诱导剂是蒽环类抗癌药
、
紫杉烷类抗癌药
、
抗
EGFR
抗体
、BK
通道激动剂
、
硼替佐米
、
强心苷
、

【专利技术属性】
技术研发人员：金起范，梁有秀，金仁山，南其勋，
申请(专利权)人：天腾有限公司，
类型：发明
国别省市：