一类喹啉生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供2个具有

【技术实现步骤摘要】
一类喹啉生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用


：
[0001]本专利技术属于植物化学及药学
，具体的涉及一类新颖骨架类型的喹啉生物碱1‑2，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物在制备
K
V
1.5
型钾离子通道抑制剂药物中
、
在制备治疗或预防心房颤动
、
心律失常
、
肺动脉高压
、
帕金森病
、
肿瘤
、
癫痫等心血管
、
中枢神经系统或肿瘤疾病药物中的应用
。

技术介绍

：
[0002]心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，我国心房颤动患病率约为
0.7
％，年龄越大发病率越高，
65
岁以上人群患病率则增加到4％，在所有老年脑卒中患者中超过
20
％，是心源性脑卒中的主要病因，一直困扰着患者和心脑血管医生，是临床上尚未得到满足的重大医疗需求，其相关药物研发仍有较大的空间
。
心房颤动发生发展的一个重要机制是心房电重构，以心房有效不应期
(ERP)
及动作电位时程
(APD)
显著缩短为特征，伴房间传导延长
。
具有心房选择性的药物是治疗心房颤动的理想药物
。
[0003]K
v
1.5
钾离子通道，是电压门控钾离子通道的一个亚型，其在心房中大量表达，介导心脏超快速人类细胞中的延迟整流
(IKur)
电流，而
IKur
已被证明可以选择性地参与心脏组织中的心房复极，因此
Kv1.5
钾离子通道是治疗心房颤动
(Atrial Fibrillation,AF)
的极具应用前景的靶点
。
抑制
Kv1.5
钾离子通道会导致心房动作电位持续时间增加，从而增加心房颤动的不应期
。
尽管
Kv1.5
离子通道在人体的各种组织中表达，但其在心脏的心房肌而不是心室肌中的功能表达使其成为治疗房颤的有前途和安全的靶点
。
[0004]目前，常用的心房颤动治疗药物有Ⅰ类抗心律失常药，如普罗帕酮
、
氟卡尼和Ⅲ类抗心律失常药，如胺碘酮
。
这些药物在延长动作电位和心房复极的同时也会影响心室的兴奋和复极
。
研究发现，
K
v
1.5
通道蛋白在人类心房肌细胞特异性表达，它是心房肌细胞超速延迟整流钾电流
(ultra
‑
rapid delayed rectifier potassium current
，
I
Kur
)
的分子基础，此电流参与动作电位的复极化过程，而未发现在心室肌复极过程发挥作用
。K
v
1.5
通道蛋白的在心房肌的特异性表达使其成为研究新心房颤动治疗药物的热点
。
心房颤动发生时，
K
v
1.5
通道蛋白表达明显代偿性下调，因此抑制
K
v
1.5
通道能使心脏组织有效不应期和动作电位时长有效延长，从而缓解和治疗心房颤动，其抑制剂可作为一种备选的治疗心房颤动的新型药物
。
[0005]除了心房颤动，
K
v
1.5
通道基因的突变也会导致各种疾病，如肺动脉高血压
。
在星形胶质细胞
K
v
1.5
与负责星形胶质细胞增殖的
Src
家族蛋白酪氨酸激酶密切相关，而且在膀胱癌
、
皮肤癌
、
卵巢癌和淋巴结癌中，
K
v
1.5
在这些肿瘤细胞中高度表达
。
另外，电压门控钾通道
Kv1.5
广泛分布于心脏
、
脑
、
肝脏
、
肾等组织和器官，与心房颤动
、
心律失常
、
肺动脉高压
、
帕金森病
、
肿瘤
、
癫痫等心血管
、
中枢神经系统或肿瘤疾病有着密切的联系
。
[0006]迄今，现有技术中未见有本专利技术的具有
6/6/11/6
新颖骨架的喹啉生物碱1‑2的结构的报道，也没有其药理作用的报道
。

技术实现思路

：
[0007]本专利技术的目的在于：提供2个具有
6/6/11/6
螺环系统新颖骨架的喹啉生物碱1‑2，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物在制备
K
V
1.5
型钙离子通道抑制剂药物中
、
在制备治疗或预防心房颤动
、
心律失常
、
肺动脉高压
、
帕金森病
、
肿瘤
、
癫痫等心血管
、
中枢神经系统或肿瘤疾病的药物中的应用
。
[0008]本专利技术的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：
[0009]下述结构式所示的
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2及其药用盐，
[0010][0011]如上所述化合物1‑2的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸
、
马来酸
、
琥珀酸
、
枸橼酸等，所述的无机酸为盐酸
、
氢溴酸
、
硫酸
、
磷酸等
。
[0012]本专利技术另外还提供了所述的喹啉生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防心房颤动
、
心律失常
、
帕金森病
、
肿瘤
、
癫痫等心血管
、
中枢神经系统或肿瘤疾病药物中的应用，以及在制备钾离子通道
K
v
1.5
抑制剂中的应用
。
[0013]本专利技术提供了所述的喹啉生物碱类化合物的方法，取
100
公斤干燥钩藤带钩茎枝部位，粉碎后用
50
％工业乙醇
/
水回流提取三次，合并提取液，减压浓缩得到总提取物，将总提取物用
pH
＝1‑3的硫酸溶液混悬，再用乙酸乙酯萃取三次，除掉大部分非碱成分，萃取后剩下的酸水溶液用5％
NaOH
溶液调节
pH
为9‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
下述结构式所示的
6/6/11/6
环系新颖骨架的喹啉生物碱1‑2或其药用盐，
2.
根据权利要求1所述的
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2或其药用盐，其特征在于所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为酒石酸
、
马来酸
、
琥珀酸
、
枸橼酸，所述的无机酸为盐酸
、
氢溴酸
、
硫酸
、
磷酸
。3.
权利要求1所述的
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2或其药用盐在制备治疗或预防心房颤动
、
心律失常
、
肺动脉高压
、
帕金森病
、
肿瘤
、
癫痫的药物中的应用
。4.
权利要求1所述的
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2或其药用盐在制备钾离子通道
K
v
1.5
抑制剂中的应用
。5.
权利要求1所述的
6/6/11/6
骨架的喹啉生物碱1‑2的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：取钩藤带钩茎枝部位，粉碎后用
50
％工业乙醇
/
水回流提取三次，合并提取液，减压浓缩得到总提取物，将总提取物用
pH
＝1‑3的硫酸溶液混悬，再用乙酸乙酯萃取三次，除掉大部分非碱成分，萃取后剩下的酸水溶液用5％
NaOH
溶液调节
pH
为9‑
10
，然后用氯仿充分萃取三次，得到总生物碱浸膏，将总生物碱浸膏用
C18CE
填料拌样，使用反相
C18CE
柱层析，
50
％甲醇水
‑
100
％甲醇水进行划段，得到
1.1
‑
1.8
；其中
65
％甲醇水洗脱的组分
1.6
再使用石油醚
‑
乙酸乙酯体系洗脱，以石油醚
︰
乙酸乙酯＝
2︰1
洗脱得到组分
1.6.7
，组分
1.6.7
经高效液相色谱法，
Waters C18
‑
X
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，周浩锋，李文艳，吴琪，彭丽艳，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：