作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量均如本文中所定义。这些化合物为选择性因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2
′
基团的大环化合物
[0001]本申请是申请日为2015年1月30日、申请号为201911001057.2、名称为“作为因子XIA抑制剂的具有杂环P2
′
基团的大环化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求2014年1月31日提交的美国临时专利申请61/933,942及2014年10月1日提交的62/058,293的优先权，将它们的全部内容并入本申请。


[0004]本专利技术大体上涉及新颖大环化合物及其类似物(其是因子XIa抑制剂或因子XIa与血浆激肽释放酶的双重抑制剂)、含有所述化合物的组合物及使用其(例如)治疗或预防血栓栓塞性病症或治疗与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的方法。

技术介绍

[0005]尽管可利用抗凝血剂(例如华法林(warfarin，)、肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成五糖)及抗血小板剂(例如阿司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐：其中：环A独立地选自6元芳基及5至6元杂环基，其中所述芳基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R4取代；环B为任选在化合价容许的情况下经一个或多个R3取代的5至10元杂环基，或包含碳原子及1至4个选自N、NR
3c
、O及S(O)
p
的杂原子且任选在化合价容许的情况下经一个或多个R3取代的5至10元杂环基；G1独立地选自C3‑
10
碳环基及5至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选在化合价容许的情况下经一个或多个R8取代；X独立地选自C4‑8亚烷基及C4‑8亚烯基，其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代；或者所述亚烷基及亚烯基的一个或多个碳原子可经以下基团替代：O、C＝O、S(＝O)
p
、S(＝O)
p
NH及NR
15
；Y独立地选自
‑
CR
13
NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、
‑
S(＝O)
p
NH
‑
、
‑
NHS(＝O)
p
‑
及C1‑2亚烷基；R1及R2独立地选自H、D、卤素、卤代烷基、C1‑6烷基(任选经R6取代)、羟基及任选经R6取代的烷氧基及任选经R6取代的C3‑6环烷基；任选地，在R1及R2连接至相同碳原子时，它们一起形成氧代基团或C3‑6环烷基；任选地，在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时，它们一起形成键或碳环基；任选地，R1及R
15
或R2及R
15
一起形成环；R3独立地选自H、NO2、＝O、卤素、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、C2‑4烯基(任选经R6取代)、C2‑4炔基(任选经R6取代)、CN、
‑
(CH2)
n
‑
OR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(＝O)OR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(＝O)R5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(N
‑
CN)NHR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(NH)NHR5、
‑
(CH2)
n
‑
N＝CR9NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(＝O)NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9C(＝S)NR9C(＝O)R5、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R5、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9S(＝O)
p
NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
NR9S(＝O)
p
R5、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；任选地，该杂环基上的两个相邻R3基团可形成任选经R6取代的环；R
3c
独立地选自H、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、
‑
(CH2)1‑2‑
OH、C(＝O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、S(＝O)
p
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R4独立地选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
CH2OH、
‑
C(＝O)OH、
‑
CH2C(＝O)OH、
‑
CO2(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑4烷基)2、
‑
S
(＝O)2C1‑4烷基、
‑
S(＝O)2NH2、C3‑6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代；R5独立地选自H、C1‑4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；或者，R5及R5与它们所连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环；R6独立地选自H、
‑
(CH2)
n
‑
OH、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OH、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NH2、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基及
‑
O
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R
10
取代；R7独立地选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基、卤代C1‑3烷基及C1‑3烷基；R8独立地选自H、卤素、
‑
(CH2)
n
CN、C1‑6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯基团、酰胺基团、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基羰基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺基团、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基及
‑
(CH2)
n
‑
4至12元杂环基，其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R
10
取代；或者，两个相邻R8基团一起形成任选经R
10
取代的杂环；R9系H或C1‑6烷基；R
10
独立地选自H、C1‑6烷基(任选经R
11
取代)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
4至10元杂环基(任选经R
11
取代)、卤素、
‑
(CH2)
n
CN、NO2、＝O、C(＝O)NR
12
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)OR
12
、Si(C1‑4烷基)3、
‑
(CH2)
n
‑
OR
12
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
12
R
12
、
‑
S(＝O)
p
C1‑6烷基、NR
12
S(＝O)
p
C1‑6烷基、S(＝O)
p
NR
12
R
12
及C(＝NOH)NH2；R
11
在每次出现时独立地选自H、卤素、C1‑5烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OH、C3‑6环烷基、苯基及杂环基；R
12
在每次出现时独立地选自H、任选经R
11
取代的C1‑5烷基、C3‑6环烷基、苯基及杂环基，或R
12
及R
12
与它们所连接的氮原子一起形成任选经C1‑4烷基取代的杂环；R
13
在每次出现时独立地选自H、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基、C(＝O)OH、C(＝O)O(C1‑4烷基)、C(＝O)O(CH2)2O(C1‑4烷基)、C(＝O)O(卤代C1‑4烷基)、CH2C(＝O)OH、CH2C(＝O)O(C1‑4烷基)、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1‑4烷基)、C(＝O)N(C1‑4烷基)2及
‑
C(＝O)NH(C1‑4烷氧基)；R
15
为H或C1‑6烷基；n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3及4的整数；且p在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数。2.如权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其具有式(IIa)：
其中：环A独立地选自6元芳基及5至6元杂环基；环B为5至10元杂环基或包含碳原子及1至4个选自N、NR
3c
、O及S(O)
p
的杂原子的5至10元杂环基；G1独立地选自C3‑6碳环基及5至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基经1至4个R8取代；W独立地选自(CR1R2)1‑2、O、NH及N(C1‑4烷基)；Y独立地选自
‑
CR
13
NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
及
‑
C(＝O)NH
‑
；R1及R2独立地选自H、卤素、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取代)及任选经R6取代的C3‑5环烷基；R3独立地选自H、卤素、C1‑4烷基(任选经R6取代)、CN、
‑
(CH2)
n
‑
OR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R5及
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR5；R
3c
独立地选自H、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、
‑
(CH2)0‑2‑
OH、C(＝O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)0‑2‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、S(＝O)
p
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R4独立地选自H、OH、卤素、CN、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑4烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑4烷基)2、C3‑6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代；R5独立地选自H、C1‑4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨基取代)、C3‑
10
碳环基及4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R6独立地选自H、OH、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OH、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NH2、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R
10
取代；R7独立地选自H、羟基、卤素、卤代C1‑2烷基及C1‑2烷基；R8独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1‑6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基羰基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基及
‑
(CH2)
n
‑
4至12元杂环基，其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R
10
取代；或者，两个相邻R8基团及G1形成选自以下的稠合杂环基：
及R9为H或C1‑6烷基；R
10
独立地选自H、C1‑6烷基(任选经R
11
取代)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
4至10元杂环基(任选经R
11
取代)、F、Cl、Br、
‑
(CH2)
n
CN、NO2、＝O、C(＝O)NR
12
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)OR
12
、Si(C1‑4烷基)3、
‑
(CH2)
n
‑
OR
12
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
12
R
12
及
‑
S(＝O)
p
C1‑6烷基、NR
12
S(＝O)
p
C1‑6烷基及S(＝O)
p
NR
12
R
12
；R
10
'独立地选自H、C1‑6烷基(任选经R
11
取代)、芳基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基(任选经R
11
取代)及
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
4至10元杂环基(任选经R
11
取代)；R
11
在每次出现时独立地选自H、卤素、C1‑5烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OH、C3‑6环烷基及苯基；R
12
在每次出现时独立地选自H、任选经R
11
取代的C1‑5烷基、C3‑6环烷基、苯基及杂环基，或R
12
及R
12
与它们所连接的氮原子一起形成任选经C1‑4烷基取代的杂环；R
13
在每次出现时独立地选自H、CF3、C(＝O)OH、C(＝O)O(C1‑4烷基)及
‑
C(＝O)NH2(C1‑4烷氧基)；n在每次出现时为独立地选自0、1、2、3及4的整数；且p在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数。3.如权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其具有式(IIb)：其中：环A独立地选自苯基及5至6元杂环基；环B为5至10元杂环基或包含碳原子及1至4个选自N、NR
3c
、O及S(O)
p
的杂原子的5至6元杂环基；W独立地选自(CR1R2)1‑2、O、NH及N(C1‑4烷基)；Y独立地选自
‑
CH2NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
及
‑
C(＝O)NH
‑
；G3独立地选自N及CR
8a
；G4独立地选自N及CR
8e
；R1及R2独立地选自H、D、卤素、CF3、C1‑6烷基及羟基；
R3独立地选自H、卤素、C1‑4烷基(任选经R6取代)、CN、
‑
(CH2)
n
‑
OR5、
‑
(CH2)
n
‑
NR5R5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R5及
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR5；R
3c
独立地选自H、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、
‑
(CH2)1‑2‑
OH、C(＝O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、S(＝O)
p
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R4独立地选自H、OH、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CF3、CN、C(＝O)NH2、C3‑6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代；R5独立地选自H及任选经卤素及羟基取代的C1‑4烷基；R6独立地选自H、
‑
(CH2)
n
‑
OH、＝O、NH2、
‑
(CH2)
n
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OH、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基及
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经R
10
取代；R7独立地选自H、F、Cl、Br、CF3及CH3；R
8a
独立地选自H、F、Cl、Br、I、
‑
(CH2)
n
CN、
‑
(CH2)
n
NH2、C1‑2烷基、卤代C1‑2烷基、OH、OC1‑2烷基、O卤代C1‑2烷基、C(＝O)OH、C(＝O)OC1‑3烷基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH卤代C1‑2烷基、C(＝O)NH芳基烷基、C(＝O)C1‑3烷基、NHC(＝O)OC1‑2烷基、NHC(＝O)卤代C1‑2烷基、NH
‑
芳基、NH
‑
杂芳基、芳基、C3‑6环烷基及4至12元杂环基，其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R
10
取代；R
8b
独立地选自H及F；R
8c
独立地选自H、F、Cl、甲基、乙基、异丙基、OCHF2及OCH3；R
8d
独立地选自H、F及Cl；R
8e
独立地选自H、F及Cl；R
10
独立地选自H、C1‑6烷基(任选经R
11
取代)、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基(任选经R
11
取代)、
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
4至10元杂环基(任选经R
11
取代)、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CONR
12
R
12
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)OR
12
、Si(C1‑4烷基)3、
‑
(CH2)
n
‑
OR
12
及
‑
(CH2)
n
‑
NR
12
R
12
、
‑
S(＝O)
p
C1‑6烷基、NR
12
S(＝O)
p
C1‑6烷基及S(＝O)
p
NR
12
R
12
；R
11
在每次出现时独立地选自H、卤素、C1‑5烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OH、C3‑6环烷基及苯基；R
12
在每次出现时独立地选自H、任选经R
11
取代的C1‑5烷基、C3‑6环烷基、苯基及杂环基，或R
12
及R
12
与它们所连接的氮原子一起形成任选经C1‑4烷基取代的杂环；n在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数；且p在每次出现时为独立地选自0、1及2的整数。4.如权利要求3的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐，其中：环A独立地选自苯基及5至6元杂环基；环B为包含碳原子及1至4个选自N及NR
3c
的杂原子的5至6元杂芳基；W独立地选自(CR1R2)1‑2、O、NH及N(C1‑4烷基)；Y独立地选自
‑
CH2NH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
及
‑
C(＝O)NH
‑
；G3为CR
8a
；G4为CR
8e
；R1及R2独立地选自H、D、卤素、CF3、C1‑6烷基及羟基；R3独立地选自H、卤素、C1‑4烷基(任选经R6取代)、CN、
‑
(CH2)
n
‑
OR5、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R5及
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR5；
R
3c
独立地选自H、卤代烷基、C1‑4烷基(任选经R6取代)、
‑
(CH2)1‑2‑
OH、C(＝O)C1‑4烷基、
‑
(CH2)1‑2‑
C(＝O)OH、
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、S(＝O)
p
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基及
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代；R4独立地选自H、OH、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CF3、CN、C(＝O)NH2、C3‑6环烷基、芳基及5至6元杂环基，其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代；R5独立地选自H及C1‑4烷基；R6独立地选自H、
‑
(CH2)
n
‑
OH、＝O、NH2、
‑
(CH2)
n
‑
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OH、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基及
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
4至10元杂环基，其中所述环烷基及杂环基任选经R
10
取代；R7独立地选自H、F、Cl、Br及甲基；R
8a
独立地选自H、F、Cl、Br、I、

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：