一种制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种

【技术实现步骤摘要】
一种Sabizabulin的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种
Sabizabulin
的制备方法
。

技术介绍

[0002]Sabizabulin(
化学结构式如下所示
)
是美国生物制药企业
Veru
开发的用于癌症治疗的临床候选药物，其可通过抑制微管蛋白，阻断新冠病毒沿微管的细胞内运输，发挥体内外抗肿瘤活性，目前其针对前列腺癌的临床试验处于临床
II
期
。
同时，研究表明
Sabizabulin
还具有显著的抗炎活性，可防止新冠病毒感染引起的细胞因子风暴
。
[0003][0004]2022
年4月
11
日，美国生物制药企业
Veru
开发的新冠口服药物
Sabizabulin
三期临床试验数据表明该药在一项双盲
、
随机
、
安慰剂对照的临床试验中效果显著，与安慰剂相比，
Sabizabulin(9mg、
每日口服一次
)
治疗中重度住院患者的死亡率降低了
55
％，具有统计学意义和临床意义
。5
月
11
日，新冠口服药
Sabizabulin
提交了紧急使用授权
(EUA)
申请，具有巨大的上市前景
。
[0005]中国专利
>CN102883607
中提供了
Sabizabulin
的合成方法，其中涉及一个关键反应如下所示：
[0006][0007]该步反应需使用正丁基锂等易燃易爆危险品试剂，并且要在超低温
‑
78℃
的温度下条件，反应条件较苛刻，产率较低
(30
％
)
，另外，因为该步反应需要增加多步上保护及脱保护，即使对总产率无影响，但对合成过程的延长
、
成本增加的影响都是不可避免的
。
同时，咪唑原料的制备过程复杂，污染大，且最后涉及到在苛刻条件下脱除苯磺酰基的过程
。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种
Sabizabulin
的制备方法，用以解决目前合成路线反应条件苛刻，产率低，成本高的问题
。
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：所述
Sabizabulin
的制备方法，其以式
I
化合物和式
II
化合物为原料环合反应获得
Sabizabulin
，反应方程式如下：
[0010][0011]其中，
X
选自
F、Cl、Br
或
I。
[0012]可选地，所述式
I
化合物中
X
为
Br。
[0013]可选地，所述式
I
化合物以式
III
化合物为原料，经卤代反应获得，反应方程式如下：
[0014][0015]可选地，当式
I
化合物中
X
为
Br
时，溴代试剂为溴化铜
。
[0016]可选地，以式
III
化合物为原料制备
Sabizabulin
中，式
III
化合物溴代反应结束经过滤及滤液浓缩后，浓缩液作为原料投入环合反应
。
[0017]可选地，以式
III
化合物为原料制备
Sabizabulin
的反应过程如下：将溴化铜和式
III
化合物在溶剂中混合，加热回流至反应完毕，冷却过滤，浓缩滤液；浓缩液用溶剂溶解，然后将所述式
II
化合物加入反应体系，加热回流至反应完毕，后处理提纯获得
Sabizabulin。
[0018]可选地，式
I
化合物和式
II
化合物的环合反应体系中，溶剂为乙醇
、
甲醇或
N,N
‑
二甲基甲酰胺
(DMF),
优选
N,N
‑
二甲基甲酰胺
。
[0019]可选地，所述式
III
化合物和溴化铜的摩尔比为
1:1
‑3；所述式
III
化合物和式
II
化合物的摩尔比为
1:1
‑
3。
[0020]可选地，所述溴化铜和式
III
化合物混合方法为向乙酸乙酯分散溴化铜体系中加入式
III
化合物的氯仿溶液
。
[0021]可选地，所述式
III
化合物以
3,4,5
‑
三甲氧基苯胺为起始原料制备获得
。
[0022]可选地，所述式
III
化合物的制备过程具体包括重氮化
‑
碘代反应
、
丙炔偶联反应和氧化反应过程，反应方程式如下：
[0023][0024]本专利技术提供的技术方案与现有技术相比具有如下优势：反应体系所用试剂成本低廉
、
反应条件温和并且安全性高，另外
Sabizabulin
的整体收率高，特别适合工业化生产
。
具体实施方式
[0025]为了便于理解，下面结合实施例阐述所述
Sabizabulin
的制备方法，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围
。
[0026]实施例中所用反应的原材料
、
试剂或设备，除非特别说明均为市售商品
。
[0027]实施例
1Sabizabulin
的制备
[0028][0029]向
CuBr2(22.5g
，
0.10mol)
乙酸乙酯溶液中，滴加式
III
化合物
(12.0g
，
0.05mol)
的氯仿溶液，回流反应约
8h
，原料反应完全；反应体系冷却过滤，滤液在旋转蒸发器上小心蒸发，得到透明黄绿色油状物，即未提纯式
I
化合物
。
[0030]在室温下将未提纯式
I
化合物溶于
DMF
中，然后缓慢滴加到式
II
化合物
(9.0g
，
56.8mmol)
的
DMF
溶液中，回流反应约
8h
，原料反应完全后，冷却至室温
。
[0031]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
Sabizabulin
的制备方法，其特征在于，以式
I
化合物和式
II
化合物为原料环合反应获得
Sabizabulin
，其中式
II
化合物为
1H
‑
吲哚
‑3‑
脒，反应方程式如下：其中，
X
选自
F、Cl、Br
或
I。2.
根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述式
I
化合物中
X
为
Br。3.
根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述环合反应的体系中溶剂为乙醇
、
甲醇或
N,N
‑
二甲基甲酰胺，优选
N,N
‑
二甲基甲酰胺
。4.
根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述式
I
化合物以式
III
化合物为原料，经卤代反应获得，反应方程式如下：
5.
根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，当式
I
化合物中
X
为
Br
时，溴代试剂为溴化铜
。6.
根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭孝鹏，陈伟铭，陈建军，
申请(专利权)人：赣南医学院，
类型：发明
国别省市：