N-(制造技术

本发明专利技术公开了如下式

【技术实现步骤摘要】
N
‑
(吡啶
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
硫代酰胺或其盐在制备抗缺氧药物中的用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺或其药学上可接受的盐在制备抗缺氧药物中的用途
。

技术介绍

[0002]氧气与能量物质如糖
、
脂肪和氨基酸等的氧化反应是产生能量
、
维持生命活动的基础
。
缺氧可引起机体一系列生理代偿反应，如心率增加
、
血流动力学改变
、
肺动脉高压
、
能量代谢障碍等
,
尤其是其可致肺损伤
、
心肌受损
、
脑功能下降，缺氧严重的时候危及生命
。
比如，在日常生活中，社会竞争的增大和生活节奏的加快使得现代人承担的压力越来越大
,
脑力劳动的负担也不断增加，需更多的氧气才能保证大脑的顺畅工作，缺氧会导致脑部机能变化，引发相关疾病；在某些工作中，当人们进入高原
、
高空
、
潜水等作业，会因为环境中氧气含量不足，机体无法通过正常呼吸获得足够的氧气，引起能量代谢障碍，导致急性高原反应
、
急性高原病
、
高原脑水肿
、
高原肺水肿等；在患某些疾病时
,
如心肌缺血
、
心绞痛
、
慢性阻塞性肺病
、
哮喘
、
呼吸暂停综合症
、
脑梗
、
心梗
、
脑外伤所致的缺血缺氧
、
肺气肿
、
贫血
、
中风
、
以及退行性病变所致组织缺氧等病理条件下，机体也会组织缺氧，促使病情恶化或者引发更严重的疾病
。
因此积极寻找新的抗缺氧的药物，改善机体供氧和能量状态
,
对提高机体在缺氧条件下的生活质量和活动能力，以及相关疾病的治疗和预防具有非常重要的意义
。
[0003]现阶段抗缺氧药物主要是化学药物和中药
。
化学药物中，乙酰唑胺是
FDA
唯一批准的用于治疗和预防缺氧引起的急性高原病的药物，有研究表明其在
24
小时内可以将急性高原病的严重程度降低约
74
％
(Gudbjartsson T
，
Sigurdsson E
，
Gottfredsson M
，
et al.Laeknabladid
，
2019
，
105(11):499
‑
507.)。
但是，其不良反应也较常见，主要包括四肢麻木
、
疲劳
、
困倦
、
急性肾病
、
肾结石等
(
陈茂玲，梁光江，马淑媚，乙酰唑胺的不良反应文献分析，中国实用医药，
2010,5(27)
：
162
‑
164)。
此外常用的抗缺氧药物还有活血
、
补气的中药，比如，刺五加用于扩张血管
、
抑制血栓形成
、
增加氧利用度而使机体适应低氧环境；红景天可提高缺氧情况下动脉氧分压和血氧饱和度，增强脑干网状系统兴奋性
、
改善脑功能和某些神经递质失调，具有抗缺氧
、
抗疲劳和增强免疫功能等作用，且能降低机体耗氧量，双向调节中枢神经系统；复方丹参滴丸
、
麝香保心丸
、
参苓白术散
、
复方党参胶囊等可改善冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，从而提高机体抗缺氧的能力等
。
但是，目前的抗缺氧药物疗效不稳定
、
且存在一些不良反应
,
无法更加有效和广泛地应用
。
研究安全
、
强效的抗缺氧药物依然具有非常重要的意义和现实的需要
。
[0004]N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺是一种
ATG4B
抑制剂，可以通过抑制
ATG4B
从而显著减弱自噬
(autophagic)
活性，促进肿瘤细胞凋亡，因此现有技术对该药物的研究多集中在抗肿瘤领域
(Autophagy 2014,10(11),2021
‑
2035
；
Autophagy 2019,15(2),295
‑
311
；
)
，此外，也有文献报道该化合物具有胃黏膜保护作用
(Journal of Medicinal Chemistry 1990,33(1),327
‑
36)、
抗菌作用
(Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1959),7,349
‑
56)
；
并未对抗缺氧相关的适应症进行探索
。

技术实现思路

[0005]本专利技术以目前广泛使用的抗缺氧药物乙酰唑胺为对照，通过缺氧条件下的动物实验以及体外细胞实验，发现了
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺的抗缺氧作用，且其抗缺氧效果显著优于现有药物
。
[0006]因此，本专利技术的第一个目的是提供式
(I)
所示的
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺或其药学上可接受的盐在制备抗缺氧药物中的用途：
[0007][0008]所述
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺药学上可接受的盐为
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺与有机酸或无机酸形成的单酸盐
、
二酸盐或多酸盐，结构如下式
(II)
所示：
[0009][0010]其中，酸
A
为一个
、
两个或多个有机酸或无机酸
。
[0011]所述酸
A
选自盐酸
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)
所示的
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺或其药学上可接受的盐在制备抗缺氧药物中的用途：
2.
根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺药学上可接受的盐为
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺与有机酸或无机酸形成的单酸盐
、
二酸盐或多酸盐，结构如下式
(II)
所示：其中，酸
A
为一个
、
两个或多个有机酸或无机酸
。3.
根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酸
A
选自盐酸
、
氢溴酸
、
硫酸
、
硝酸
、
胺基磺酸
、
磷酸
、
柠檬酸
、
酒石酸
、
乳酸
、
丙酮酸
、
醋酸
、
苯磺酸
、
对甲苯磺酸
、
甲磺酸
、
萘磺酸
、
乙磺酸
、
萘二磺酸
、
马来酸
、
苹果酸
、
丙二酸
、
富马酸
、
琥珀酸
、
丙酸
、
草酸
、
三氟乙酸
、
硬酯酸
、
扑酸
、
羟基马来酸
、
苯乙酸
、
苯甲酸
、
水杨酸
、
谷氨酸
、
抗坏血酸
、
对胺基苯磺酸
、2
‑
乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸；优选的，所述酸
A
选自盐酸
、
磷酸
、
硫酸
、
氢溴酸
、
柠檬酸
、
草酸
、D
‑
酒石酸
、
苹果酸
、
富马酸
、
马来酸
、
乳酸
、
甲磺酸
、
苯磺酸或
L
‑
酒石酸
、
谷氨酸
、
天冬氨酸
、
苯甲酸；更优选的，所述酸
A
选自盐酸
、
磷酸
、
硫酸
、
氢溴酸
、
柠檬酸
、
草酸
、D
‑
酒石酸
、
苹果酸
、
富马酸
、
马来酸
、
甲磺酸或
L
‑
酒石酸
。4.
包含
N
‑
(
吡啶
‑2‑
基
)
吡啶
‑2‑
硫代酰胺或其药学上可接受的盐的组合物在制备抗缺氧药物中的用途，所述组合物中包括有效量的根据权利要求1至3中任意一项所述
N
‑
(
吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：何新华，周涛，陈媛，李爱玲，李磊，李西恒，邹晓翠，陈亮，何昆，张学敏，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：