γ-羟基丁酸衍生物的组合释放型制剂的药物动力学制造技术

公开了医药组合物，其包含含有4‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】γ
‑
羟基丁酸衍生物的组合释放型制剂的药物动力学
[0001]本申请案依据
35U.S.C.
§
119(e)
要求
2021
年3月
19
日所提申的美国临时申请案第
63/163,096
号的权益，所述美国临时申请案以全文引用的方式并入本文中
。
[0002]本申请案与美国申请公开案第
2022/0023247
号和美国申请公开案第
2021/0393537A1
号和美国申请公开案第
2021/0393529A1
号相关
。


[0003]本公开涉及包含4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸的医药组合物，以及所述医药组合物经口施用后的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸和
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学
。

技术介绍
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种医药组合物，其包含：直接释放型
(IR)
组分，其中所述直接释放型组分包含
1.2g
γ
‑
羟基丁酸盐等效物至
4.0g
γ
‑
羟基丁酸盐等效物；和改性释放型
(MR)
组分，其中所述改性释放型组分包含
3g
γ
‑
羟基丁酸盐等效物至
9g
γ
‑
羟基丁酸盐等效物
。2.
根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分和所述改性释放型组分各自包含4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸
。3.
根据权利要求1至2中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述
γ
‑
羟基丁酸盐等效物呈
γ
‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸形式
。4.
根据权利要求2至3中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含
10wt
％至
50wt
％的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸；且所述改性释放型组分包含
50wt
％至
90wt
％的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸，其中
wt
％以所述医药组合物中的化合物
(1)
的总重量计
。5.
根据权利要求2至4中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含
2g
至
7g
的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸；且所述改性释放型组分包含
7g
至
15g
的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸
。6.
根据权利要求1至5中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含
1g
至
4g
的
γ
‑
羟基丁酸盐等效物；且所述改性释放型组分包含
3.5g
至
8.5g
的
γ
‑
羟基丁酸盐等效物
。7.
根据权利要求1至6中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分中的
γ
‑
羟基丁酸盐等效物克数相对于所述改性释放型组分中的
γ
‑
羟基丁酸盐等效物克数的重量比为
1.5
至
3.5。8.
根据权利要求1至7中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含多个直接释放型微粒
。9.
根据权利要求8所述的医药组合物，其中所述直接释放型微粒包含大于
90wt
％的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸，其中
wt
％以所述直接释放型微粒的总重量计
。10.
根据权利要求8至9中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型微粒具有
200
μ
m
至
500
μ
m
的体积平均直径
D(4,3)。11.
根据权利要求1至
10
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含适于经口施用的溶液
。12.
根据权利要求1至
11
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型组分包含多个改性释放型微粒
。13.
根据权利要求1至
12
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型组分包含适于经口施用的改性释放型微粒的悬浮液
。14.
根据权利要求
12
至
13
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型微粒包含核心和包围所述核心的改性释放型包衣
。15.
根据权利要求
14
所述的医药组合物，其中所述核心包含大于
90wt
％的4‑
((L
‑
缬氨酰基
)
氧基
)
丁酸
(1)
，其中
wt
％以所述核心的总重量计
。16.
根据权利要求
14
所述的医药组合物，其中所述核心包含大于
95wt
％的化合物
(1)
，
其中
wt
％以所述核心的总重量计
。17.
根据权利要求
14
至
16
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述核心包含含有化合物
(1)
的直接释放型巨粒子
。18.
根据权利要求
14
至
17
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型包衣包含塑化剂
、
控制释放型聚合物
、
成孔剂和防粘剂
。19.
根据权利要求
14
至
18
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型微粒包含
10wt
％至
35wt
％的所述改性释放型包衣，其中
wt
％以所述改性释放型微粒的总重量计
。20.
根据权利要求
14
至
19
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型微粒包含：
14wt
％至
20wt
％的所述改性释放型包衣；
20wt
％至
26wt
％的所述改性释放型包衣；或
25wt
％至
31wt
％的所述改性释放型包衣其中
wt
％以所述改性释放型微粒的总重量计
。21.
根据权利要求1至
20
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型组分包含改性释放型微粒；且所述改性释放型微粒通过溶出曲线表征，其中如使用
USP 2
型溶出设备和
pH 4.5
的缓冲溶液在
37℃
的温度和
75rpm
的桨叶速度下所测定，化合物
(1)
的
70wt
％至
90wt
％在2小时内
、85
％至
100
％在4小时内且大于
95
％在6小时内释放至溶出介质中
。22.
根据权利要求1至
20
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型组分包含改性释放型微粒；且所述改性释放型微粒通过溶出曲线表征，其中如使用
USP 2
型溶出设备和
pH 4.5
的缓冲溶液在
37℃
的温度和
75rpm
的桨叶速度下所测定，化合物
(1)
的
45
％至
65
％在2小时内
、70
％至
90
％在4小时内
、80
％至
100
％在6小时内且大于
90
％在8小时内释放至所述溶出介质中
。23.
根据权利要求1至
20
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述改性释放型组分包含改性释放型微粒；且所述改性释放型微粒通过溶出曲线表征，其中如使用
USP 2
型溶出设备和
pH 4.5
的缓冲溶液在
37℃
的温度和
75rpm
的桨叶速度下所测定，化合物
(1)
的
25wt
％至
45wt
％在2小时内
、60
％至
80
％在4小时内
、70
％至
90
％在6小时内
、80
％至
100
％在8小时内且大于
90
％在
12
小时内释放至所述溶出介质中
。24.
根据权利要求1至
23
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的
IR
组分之后，化合物
(1)
的药物动力学曲线具有以下特征：
0.35
小时至
0.55
小时的平均
t
1/2
、0.5
小时至
0.7
小时的平均
T
max
、16
μ
g/mL
至
20
μ
g/mL
的平均
C
max
、14h
×
μ
g/mL
至
18h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、14h
×
μ
g/mL
至
18h
×
μ
g/mL
的
AUC0‑
inf
，和
/
或
480L/h
至
520L/h
的
CL/F。25.
根据权利要求1至
23
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的
IR
组分之后，
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学曲线具有以下特征：
0.45
小时至
0.85
小时的平均
t
1/2
、0.7
小时至
1.1
小时的平均
T
max
、75
μ
g/mL
至
96
μ
g/mL
的平均
C
max
、147h
×
μ
g/mL
至
187h
×
μ
g/mL
的
AUC0‑6、150h
×
μ
g/mL
至
190h
×
μ
g/mL
的
AUC0‑
inf
，和
/
或
38L/h
至
58L/h
的
CL/F。26.
根据权利要求1至
23
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的
IR
组分之后，药物动力学曲线具有以下特征：
3.9
至
5.9
的
C
max
比率，和
10.3
至
12.3
的
AUC0‑
inf
比率
。27.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，化合物
(1)
的药物动力学曲线具有以下特征：
0.7
小时至
1.1
小时的平均
t
1/2
、1.1
小时至
1.5
小时的平均
T
max
、0.6
μ
g/mL
至
1.0
μ
g/mL
的平均
C
max
、13h
×
μ
g/mL
至
17h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、13h
×
μ
g/mL
至
17h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
495L/h
至
535L/h
的平均
CL/F。28.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学曲线具有以下特征：
0.65
小时至
1.05
小时的平均
t
1/2
、1.5
小时至
1.9
小时的平均
T
max
、32
μ
g/mL
至
52
μ
g/mL
的平均
C
max
、96h
×
μ
g/mL
至
136h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、100h
×
μ
g/mL
至
140h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
62L/h
至
102L/h
的平均
CL/F。29.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，药物动力学曲线具有以下特征：
5.0
至
5.4
的
C
max
比率，和
7.2
至
8.0
的
AUC0‑
inf
比率，其中所述比率是指
γ
‑
羟基丁酸盐值相对于化合物
(1)
值的比率
。30.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，化合物
(1)
的药物动力学曲线具有以下特征：
0.6
小时至
1.0
小时的平均
t
1/2
、1.4
小时至
1.8
小时的平均
T
max
、3
μ
g/mL
至7μ
g/mL
的平均
C
max
、10h
×
μ
g/mL
至
14h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、10h
×
μ
g/mL
至
14h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
620L/h
至
660L/h
的平均
CL/F。31.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学曲线具有以下特征：
0.8
小时至
1.2
小时的平均
t
1/2
、2.1
小时至
2.5
小时的平均
T
max
、23
μ
g/mL
至
27
μ
g/mL
的平均
C
max
、63h
×
μ
g/mL
至
83h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、66h
×
μ
g/mL
至
86h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
100L/h
至
140L/h
的平均
CL/F。32.
根据权利要求1至
31
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，药物动力学曲线具有以下特征：
4.5
至
5.3
的
C
max
比率，和
5.9
至
6.7
的
AUC0‑
inf
比率，其中所述比率是指
γ
‑
羟基丁酸盐值相对于化合物
(1)
值的比率
。33.
根据权利要求1至
32
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，化合物
(1)
的药物动力学曲线具有以下特征：
0.8
小时至
1.2
小时的平均
t
1/2
、2.1
小时至
2.5
小时的平均
T
max
、3.5
μ
g/mL
至
3.9
μ
g/mL
的平均
C
max
、8h
×
μ
g/mL
至
12h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、9h
×
μ
g/mL
至
13h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
695L/h
至
735L/h
的平均
CL/F。34.
根据权利要求1至
26
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群
体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学曲线具有以下特征：
1.3
小时至
1.7
小时的平均
t
1/2
、2.8
小时至
3.2
小时的平均
T
max
、14
μ
g/mL
至
18
μ
g/mL
的平均
C
max
、45h
×
μ
g/mL
至
53h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、51h
×
μ
g/mL
至
59h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
136L/h
至
156L/h
的平均
CL/F。35.
根据权利要求1至
34
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含
7.25g
化合物
(1)
的改性释放型组分之后，药物动力学曲线具有以下特征：
4.0
至
4.8
的
C
max
比率，和
4.8
至
5.6
的
AUC0‑
inf
比率，其中所述比率是指
γ
‑
羟基丁酸盐值相对于化合物
(1)
值的比率
。36.
根据权利要求1至
35
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含
2g
至
8g
化合物
(1)
；且所述改性释放型组分包含
8g
至
16g
化合物
(1)。37.
根据权利要求1至
36
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分包含
20wt
％至
40wt
％化合物
(1)
；且所述改性释放型组分包含
60wt
％至
80wt
％化合物
(1)
，其中
wt
％以化合物
(1)
的总重量计
。38.
根据权利要求1至
37
中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述直接释放型组分中的化合物
(1)
相对于所述改性释放型组分中的化合物
(1)
的重量比为
1:2
至
1:3。39.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，化合物
(1)
的药物动力学曲线具有以下特征：
0.6
小时至
0.8
小时的平均
t
1/2
、0.5
小时至
0.7
小时的平均
T
max
、10
μ
g/mL
至
30
μ
g/mL
的平均
C
max
、20h
×
μ
g/mL
至
40h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、20h
×
μ
g/mL
至
40h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
440L/h
至
540L/h
的平均
CL/F。40.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，
γ
‑
羟基丁酸盐的药物动力学曲线具有以下特征：
0.6
小时至
0.8
小时的平均
t
1/2
、1.6
小时至
2.0
小时的平均
T
max
、80
μ
g/mL
至
120
μ
g/mL
的平均
C
max
、340h
×
μ
g/mL
至
420h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、360h
×
μ
g/mL
至
440h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
360L/h
至
440L/h
的平均
CL/F。41.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，所述药物动力学曲线具有以下特征：
4.5
至
6.5
的
C
max
比率，和
11.5
至
15.5
的
AUC0‑
inf
比率，其中所述比率是指
γ
‑
羟基丁酸盐值相对于对应化合物
(1)
值的比率
。42.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群
体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，化合物
(1)
的所述药物动力学曲线具有以下特征：
0.7
小时至
1.1
小时的平均
t
1/2
、0.7
小时至
0.9
小时的平均
T
max
、15
μ
g/mL
至
19
μ
g/mL
的平均
C
max
、22h
×
μ
g/mL
至
30h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、22h
×
μ
g/mL
至
30h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
530L/h
至
610L/h
的平均
CL/F。43.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，
γ
‑
羟基丁酸盐的所述药物动力学曲线具有以下特征：
0.8
小时至
1.0
小时的平均
t
1/2
、1.1
小时至
1.5
小时的平均
T
max
、65
μ
g/mL
至
85
μ
g/mL
的平均
C
max
、290h
×
μ
g/mL
至
330h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、320h
×
μ
g/mL
至
360h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
505L/h
至
545L/h
的平均
CL/F。44.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
10g
化合物
(1)
的改性释放型组分，所述药物动力学曲线具有以下特征：
4.7
至
5.1
的
C
max
比率，和
11
至
15
的
AUC0‑
inf
比率，其中所述比率是指
γ
‑
羟基丁酸盐值相对于对应化合物
(1)
值的比率
。45.
根据权利要求1至
38
中任一权利要求所述的医药组合物，其中向空腹健康受试者群体经口施用包含以下的组合释放型制剂之后：包含
4.5g
化合物
(1)
的
IR
组分；和包含
13.5g
化合物
(1)
的改性释放型组分，化合物
(1)
的所述药物动力学曲线具有以下特征：
1.0
小时至
1.2
小时的平均
t
1/2
、0.9
小时至
1.1
小时的平均
T
max
、15
μ
g/mL
至
23
μ
g/mL
的平均
C
max
、28h
×
μ
g/mL
至
36h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑6、30h
×
μ
g/mL
至
38h
×
μ
g/mL
的平均
AUC0‑
inf
，和
/
或
550L/h
至
590L/h
的平均
CL/F。46.
根据权利要求1至
38
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔，
申请(专利权)人：凯瑞康宁公司，
类型：发明
国别省市：