地奥司明制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种地奥司明制备工艺，包括如下步骤：将吡啶

【技术实现步骤摘要】
地奥司明制备工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种地奥司明制备工艺
。

技术介绍

[0002]地奥司明又名为香叶木苷，是一种天然的黄酮苷类化合物，于
1969
年首次被用作药物治疗使用
。
分子式为
C
28
H
32
O
15
，相对分子量为
608.54
，呈灰黄色至黄色粉末或结晶性粉末，无臭
。
地奥司明没有特定的熔点范围，通常在
277℃~278℃
的温度下熔化并分解
。
地奥司明在二甲基亚砜中溶解，在水
、
甲醇或乙醇中不溶，在
0.1mol/L
氢氧化钠中极微溶解，在
0.1mol/L
盐酸溶液中几乎不溶
。
地奥司明结构是由香叶木素的7‑
羟基和芸香糖经葡萄糖的1位连接，具体如下所示：
[0003][0004]地奥司明可改善静脉张力，保护微循环，还能增加毛细血管抗性，使毛细血管保持高通透性，达到促进淋巴循环
、
缓解局部炎症的效果
。
临床多用于痔疮和肢体静脉回流障碍
。
[0005]由于天然植物中地奥司明含量非常低，无法满足现代医疗的需求，因此如今药用的地奥司明都是以橙皮苷为原料通过化学合成获得的
。
传统方法将橙皮苷
、
碘与吡啶在碱性溶剂中混合，加热进行反应即可合成得到地奥司明
。
但是，碘呈颗粒固态，与橙皮苷的混合均匀难度大，反应一致性低，反应速度也慢，并且时间越长，副反应越多，杂质难以控制，导致产品收率降低
。
此外，吡啶作为反应溶剂在后处理过程中很难被除去，通常需要花费大量时间去清洗，导致工艺周期较长，而最终的清洗效果往往不尽如意，吡啶在产品中的残留度高，影响滤饼的纯度，也造成安全性下降
。
尤其是工业生产进行大批量清洗时，还会面临清洗的均匀度较低的问题，部分的产品清洗不完全，不仅影响纯度，而且对人体也会造成危害作用
。

技术实现思路

[0006]为解决上述现有技术问题，本专利技术提供一种地奥司明制备工艺，其工艺周期较短，纯度与收率高
。
[0007]本专利技术通过如下技术方案实现
。
[0008]S1、
将吡啶
、
无机碱性溶剂与橙皮苷混合，混合
25min~35min
，制备悬浊液，其中，所述无机碱溶液与所述橙皮苷的质量比为
1:(3~3.5)
，所述橙皮苷与所述吡啶的质量体积比
为
1kg:(8~12)L
；将悬浊液与固体碘混合，搅拌至橙皮苷完全溶解，进行氧化反应，氧化反应结束后，蒸馏，制备第一粗品；
[0009]S2、
将第一粗品与水加热混合，然后冷却，静置，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，去除滤饼中的水分，收集第二粗品；
[0010]S3、
将第二粗品进行纯化，收集第三粗品；
[0011]S4、
将第三粗品进行纯化，收集第四粗品；
[0012]S5、
精制第四粗品，收集精品；
[0013]S6、
干燥精品，粉碎，然后过筛，混合
。
[0014]由于碘呈颗粒固态，与橙皮苷的混合均匀难度大，反应一致性低，反应速度也慢
。
本专利技术人发现加入固体碘的时机非常重要，混合
25min~35min
后，橙皮苷呈软化状态，此时加入碘使得半流体状的橙皮苷可与碘快速混合，碘不会直接沉底，对于碘与溶液的反应均匀性提升明显，反应速度快，反应均匀
。
碘在悬浊的橙皮苷溶液中是通过橙皮苷的间隙逐渐下降的，与橙皮苷有充分的接触
。
颗粒状的碘如果在橙皮苷完全溶解后加入，搅拌均匀过程难度较大，反应一致性不及橙皮苷溶解前
。
[0015]可以理解地，在本专利技术中，混合
25min~35min
后橙皮苷状态为半溶解状态
。
更具体地，半溶解状态为橙皮苷的表面溶解面积为
20%~25%
，此时橙皮苷在溶液中为柔软絮状，在搅拌状态下出现部分絮状撕裂，且较容易撕裂状态，在絮状的橙皮苷的悬浊液中加入碘时，碘会被橙皮苷托住，且伴随着搅拌快速均匀混合
。
[0016]在其中一个实施例中，氧化反应的时间为
7h~9h。
[0017]相较于传统方法，本专利技术提供的加入固体碘的时机让氧化反应缩短为
7h~9h。
可以理解地，在本专利技术中，氧化反应包括但不限于为
7h、8h、9h。
[0018]在其中一个实施例中，氧化反应的温度为
90℃~95℃。
[0019]可以理解地，在本专利技术中，氧化反应的温度包括但不限于
90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃。
[0020]在其中一个实施例中，蒸馏为减压蒸馏
。
[0021]在其中一个实施例中，步骤
S2
中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为
0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为
0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。
[0022]当先加
0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2的初压过滤，然后停止加压，再加水加压清洗，能比普通的清洗操作的时长缩短约
15%
，并且清洗后滤饼纯度更高
。
此外，在压强为
0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2的压力状态下进行清洗，松解状态下的压滤机中的滤饼会重新浑浊并成悬浊状，清洗效率及大批量清洗的均匀性均得到有效提升，是产品最后高纯度的重要支撑特征之一
。
[0023]可以理解地，在本专利技术中，初压过滤的压强包括但不限于
0.5 kgf/cm2、0.6 kgf/cm2、0.7 kgf/cm2、0.8 kgf/cm2。
[0024]在一个优选的实施例中，加压洗涤的压强为
0.5 kgf/cm2。
[0025]在一个具体的实施例中，加压过滤采用的是板框压滤机
。
更具体地，混合液进入板框压滤机后，先进行初压除水，然后松解压滤机，通入清水加压清洗，清洗至排放液清澈
。
[0026]在其中一个实施例中，步骤
S2
中，加热混合为在
60℃~70℃
下保持
0.5h~1.5h。
[0027]在其中一个实施例中，步骤
S2
中，冷却至
10℃~25℃
后静置
。
[0028]在其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种地奥司明制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、
将吡啶
、
无机碱性溶剂与橙皮苷混合，混合
25min~35min
，制备悬浊液，其中，所述无机碱溶液与所述橙皮苷的质量比为
1:(3~3.5)
，所述橙皮苷与所述吡啶的质量体积比为
1kg:(8~12)L
；将所述悬浊液与固体碘混合，搅拌至所述橙皮苷完全溶解，进行氧化反应，氧化反应结束后，蒸馏，制备第一粗品；
S2、
将所述第一粗品与水加热混合，然后冷却，静置，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，去除滤饼中的水分，收集第二粗品；
S3、
将所述第二粗品进行纯化，收集第三粗品；
S4、
将所述第三粗品进行纯化，收集第四粗品；
S5、
精制所述第四粗品，收集精品；
S6、
干燥所述精品，粉碎，然后过筛，混合
。2.
根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，步骤
S2
中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为
0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为
0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。3.
根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，所述橙皮苷的质量为
200kg~300kg。4.
根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，步骤
S3
中，纯化包括如下步骤：将所述第二粗品
、
水与质量分数为
20%~40%
的氢氧化钠水溶液混合，搅拌至第二粗品完全溶解，然后在体系中加酸调节
pH
为
8~9...

【专利技术属性】
技术研发人员：于非，夏雯，蒲小凤，吴尚全，秦永练，
申请(专利权)人：四川新华康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：