一种葫芦脲络合物及其在制备抗菌剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种葫芦脲络合物及其在制备抗菌剂中的应用，所述葫芦脲络合物是以葫芦[10]脲为主体，以卟啉或四苯基卟啉四磺酸为客体，在溶剂中经过主客体络合封装得到的。本发明专利技术采用超分子策略，将客体络合进入主体的疏水大空腔中，以稳定有机自由基，延长自由基寿命，构建了两种超分子络合物。这两种超分子络合物对比原主体具有更强的氧化能力、更高的光照功率转换能力、更强的光热转化效率、不容易受稀释作用的影响并具有更长的时效性。在近红外光照下两种自由基阴离子或阳离子都能被激发并通过PTT高效杀灭大肠杆菌。杀灭细菌后，超分子自由基被周围空气氧化复原为超分子络合物，对正常人体细胞表现低的细胞毒性。正常人体细胞表现低的细胞毒性。

【技术实现步骤摘要】
一种葫芦脲络合物及其在制备抗菌剂中的应用
(一)

[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及两种抗菌光热治疗药物、其中间体与在抗菌治疗中的应用。
(二)
技术介绍

[0002]细菌感染已成为威胁人类健康的全球性问题之一，抗生素的滥用导致抗生素耐药病原体的出现，从而导致抗生素治疗的失效。在过去数年间，已开发出一些新颖的抗菌疗法，例如光热治疗(PTT)，以用于克服现有疗法的缺陷。
[0003]在PTT中，光敏剂(PS)将光能转化为局部高温，导致蛋白质变性、膜破裂，以此不可逆地破坏细菌来达到抗菌目的。相比于传统抗菌疗法，PTT有例如短时生效性、忽略不计的细菌耐药性和广谱抗菌活性等优越性，因而展现出巨大的临床应用潜力。然而，由于靶向能力的缺失，传统PS难以实现对于细菌的选择性抑制。
[0004]一些具有π
‑
π共轭体系的缺电子染料因其氧化还原电势与特定细菌相似或更低，而可被细菌还原为有机自由基。这类自由基具有近红外(NIR)吸收，因而可用作NIR光敏剂。然而有机自由基的副反应和较差的稳定性阻碍了其用于PTT的发展。
[0005]葫芦脲(CB[n])是一类具有高度对称性的大环主体分子，由亚甲基连接的甘脲单元构成，具有疏水的刚性空腔结构，能够以较高的结合强度络合并保护缺电子客体。现有技术运用CB[7]与阳离子卟啉来组装形成络合物，但是包裹性差，裸露面积大，影响抗菌效果和稳定性。葫芦[10]脲(CB[10])拥有约的大尺寸空腔，但是由于其水溶性差，在生物学上很少被利用。因此，如何提高葫芦脲络合物的稳定性及抗菌活性成为亟待解决的问题。
(三)
技术实现思路

[0006]本专利技术目的是提供一种具有高稳定性的葫芦脲络合物及其在制备抗菌剂中的应用，解决了现有技术中光热治疗抗菌剂稳定性差和效果一般的问题。
[0007]本专利技术采用的技术方案是：
[0008]本专利技术提供一种用于提高光热治疗抗菌剂稳定性的葫芦脲络合物，所述葫芦脲络合物是以葫芦[10]脲(CB[10])为主体，以卟啉(TMPyP)或四苯基卟啉四磺酸(TPPS)为客体，在溶剂中经过主客体络合封装得到的。
[0009]本专利技术所述葫芦脲络合物按如下方法制备：将葫芦[10]脲与卟啉或四苯基卟啉四磺酸，加入溶剂中，混合分散，混合液冷冻干燥，获得所述络合物。
[0010]优选的，所述葫芦[10]脲与卟啉的投料物质的量之比为1:1，所述葫芦[10]脲与四苯基卟啉四磺酸投料物质的量之比为1:1。
[0011]优选的，所述溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或水，优选为水。
[0012]优选的，所述溶剂的体积用量以葫芦[10]脲的质量计为5
‑
50mL/g。
[0013]本专利技术还提供一种所述葫芦脲络合物在制备抗菌剂中的应用，所述的应用：将葫芦脲络合物加入菌体培养液中，达到抗菌的目的。
[0014]优选的，所述抗菌剂包括兼性厌氧菌抗菌剂，优选大肠杆菌抗菌剂。
[0015]与现有技术相比，本专利技术有益效果主要体现在：
[0016]本专利技术采用超分子策略，以葫芦[10]脲为主体，以卟啉(TMPyP)或四苯基卟啉四磺酸(TPPS)为客体，将客体络合进入主体的疏水大空腔中，以稳定有机自由基，延长自由基寿命，构建了两种超分子络合物(和)。这两种超分子络合物对比原主体具有更强的氧化能力、更高的光照功率转换能力、更强的光热转化效率、不容易受稀释作用的影响并具有更长的时效性。
[0017]在一些兼性厌氧菌(例如大肠杆菌)的还原性环境下该络合物可被原位还原为超分子自由基。且在CB[10]的保护下，π
‑
π堆积减弱因而两种超分子自由基的稳定性大大增强。在近红外光照下两种自由基阴离子或阳离子都能被激发并通过PTT高效杀灭大肠杆菌。杀灭细菌后，超分子自由基被周围空气氧化复原为超分子络合物，对正常人体细胞表现低的细胞毒性。
(四)附图说明
[0018]图1是TMPyP和TPPS与CB[10]络合的示意图。
[0019]图2是TMPyP的合成路线图。
[0020]图3是TPPS的合成路线图。
[0021]图4是TPyP的核磁表征图。
[0022]图5是TMPyP的核磁表征图。
[0023]图6是TPP的核磁表征图。
[0024]图7是TPPS的核磁表征图。
[0025]图8是的核磁表征图。
[0026]图9是TMPyP和的核磁表征图对比图。
[0027]图10是的核磁表征图。
[0028]图11是TPPS和的核磁表征图对比图。
[0029]图12是TMPyP和的紫外可见光谱。
[0030]图13是TPPS和的紫外可见光谱。
[0031]图14是TMPyP和的随比例变化的紫外吸收强度。
[0032]图15是TPPS和的随比例变化的紫外吸收强度。
[0033]图16是TMPyP用Na2S2O4还原后的核磁表征图。
[0034]图17是TMPyP用Na2S2O4还原前后的核磁表征图。
[0035]图18是TMPyP用Na2S2O4还原前后的紫外可见光谱。
[0036]图19是用Na2S2O4还原前后的紫外可见光谱。
[0037]图20是TPPS用Na2S2O4还原前后的紫外可见光谱。
[0038]图21是用Na2S2O4还原前后的紫外可见光谱。
[0039]图22是TMPyP、用Na2S2O4还原前后的加热温度曲线。
[0040]图23是在不同功率密度(0.8、1.0、1.2、1.5W cm
‑2)下TMPyP、的加
热温度曲线。
[0041]图24是在不同浓度下(100μM、200μM、400μM)TMPyP、的加热温度曲线。
[0042]图25是TPPS、用Na2S2O4还原前后的加热温度曲线。
[0043]图26是在不同功率密度(0.5、1.0、1.5W cm
‑2)下TPPS、的加热温度曲线。
[0044]图27是在不同浓度下(100μM、200μM、400μM)TPPS、的加热温度曲线。
[0045]图28是TMPyP、的三次循环升温降温曲线。
[0046]图29是TPPS、的三次循环升温降温曲线。
[0047]图30是TMPyP+大肠杆菌，+大肠杆菌、TMPyP+枯草芽孢杆菌、+枯草芽孢杆菌的紫外可见光谱图。
[0048]图31是TPPS+大肠杆菌，+大肠杆菌、TPPS+枯草芽孢杆菌、+枯草芽孢杆菌的紫外可见光谱图。
[0049]图32是TMPyP+大肠杆菌(A)、+大肠杆菌(B)的实物图。
[0050]图33是TPPS+大肠杆菌(A)、+大肠杆菌(B)的实物图。
[0051]图34是TMPyP+大肠杆菌，+大肠杆菌、TMPyP+枯草芽孢杆菌、+枯草芽本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于提高光热治疗抗菌剂稳定性的葫芦脲络合物，其特征在于，所述葫芦脲络合物是以葫芦[10]脲为主体，以卟啉或四苯基卟啉四磺酸为客体，在溶剂中经过主客体络合封装得到的。2.如权利要求1所述的葫芦脲络合物，其特征在于，所述葫芦脲络合物按如下方法制备：将葫芦[10]脲与卟啉或四苯基卟啉四磺酸，加入溶剂中，混合分散，混合液冷冻干燥，获得所述络合物。3.如权利要求1所述的葫芦脲络合物，其特征在于，所述葫芦[10]脲与卟啉的投料物质的量之比为1:1，所述葫芦[10]脲与四苯基卟啉四磺酸投料物质的量之比为1:1。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴丹，李昕玥，林嘉伟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：