一种依西美坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依西美坦的制备方法，包括以6‑

【技术实现步骤摘要】
一种依西美坦的制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种依西美坦的制备方法
。

技术介绍

[0002]依西美坦
(Exemestane)
，化学名为6‑
亚甲基雄甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,17
‑
二酮，是一种不同于抗雌激素药的不可逆的甾体芳香化酶失活剂
。
该药于
1999
年在美国批准上市，主要用于治疗雌激素依赖性的肿瘤和绝经后的晚期乳腺癌
。
其作用机理为与芳香化酶的酶活性位点形成共价键，这种不可逆的结合会导致蛋白质
‑
药物复合物的降解，从而使芳香化酶失活，阻断芳构化反应，抑制雌激素生成，迅速
、
持续地降低血液和组织中的雌激素水平，达到阻滞肿瘤生长的目的
。
依西美坦抑制雌激素转化过程的最后一步，不影响其他类固醇激素的正常合成，因此该药可以降低其他雌激素抑制剂常见的不良反应
。
近年来对依西美坦的合成进行了大量研究和开发工作，其中以雄烯二酮为原料，先经
Mannich
反应在
C6
‑
位引入亚甲基，再在过量二氯二氰基苯醌
(DDQ)、
四氯苯醌
(Chloranil)
或2‑
碘酰苯甲酸
(IBX)
作用下进行氧化脱氢引入
Δ
1,2
‑
双键是合成依西美坦的重要方法
。
然而该合成工艺中氧化脱氢步骤存在氧化剂价格昂贵
、
用量大
、
反应温度高
、
后处理繁琐
、
污染环境等问题
。
所以依西美坦的氧化脱氢步骤是未来研究的重点，具有重要的经济价值和社会意义
。
[0003]近年来，有机电化学合成由于采用得失电子的方式实现氧化或还原过程，可以不添加氧化还原试剂或者降低氧化还原试剂的用量，符合原子经济性及绿色化学的要求，受到化学家们的日益重视
。
有机电化学合成还具有一些其他的特殊优势，如可以在常温常压下进行，反应条件温和，对反应设备要求低；可以通过调节电极电位和电流密度方便地控制电极反应及速率
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种依西美坦的制备方法，具有氧化剂用量少
、
成本低
、
反应条件温和
、
后处理简单
、
产率高和污染少的特点
。
[0005]本专利技术的
技术实现思路
：
[0006]一种依西美坦的制备方法，包括：
[0007]以6‑
亚甲基雄烯二酮为原料，在同池电解池中以
RVC
电极为阳极
、Pt
电极为阴极
、
恒电流电解的方式，催化量氧化剂，催化量硅烷试剂，
0.1
当量电解质，室温下有机溶剂中反应，反应结束后经重结晶方法得到依西美坦
。
[0008]反应式如下：
[0009][0010]本专利技术提供一种在电化学氧化下，使用催化量的
DDQ
实现6‑
亚甲基雄烯二酮的氧化脱氢步骤，得到依西美坦的方法
。
与先前报道的需要在回流状态下反应相比，该方法在室温下就可以进行，具有反应条件温和的优势
。
另外该方法由于
DDQ
的用量较少且产率较高，后处理时采用重结晶的方法，避免了柱层析法的繁琐步骤，更适合工业化生产
。
[0011]所述氧化剂为二氯二氰基苯醌
(DDQ)、
四氯苯醌
(Chloranil)
和2‑
碘酰苯甲酸
(IBX)
中的一种或者多种，优选
DDQ
，且优选
DDQ
的量为
10 mol
％
。
[0012]所述硅烷试剂为三甲基氯硅烷
(TMSCl)
，双
(
三甲基硅基
)
三氟乙酰胺
(BSTFA)
和三乙基氯硅烷
(Et3SiCl)
中的一种或者多种，优选
TMSCl。
所述电解质为四丁基四氟硼酸铵
(n
‑
Bu4NBF4)
，四丁基六氟磷酸铵
(n
‑
Bu4NPF6)
和高氯酸锂
(LiClO4)
中的一种或者多种，优选
n
‑
Bu4NBF4。
所述溶剂为
1,4
‑
二氧六环
(Dioxane)
，氯仿
(CHCl3)
，乙腈
(MeCN)
，
1,2
‑
二氯乙烷
(DCE)、
或乙腈与
1,2
‑
二氯乙烷的混合溶剂，优选乙腈与
1,2
‑
二氯乙烷的混合溶剂，且优选的混合比例为
DCE/MeCN
＝
(3:1)(
体积比
)。
所述电流为
10 mA(
反应3小时
)
，
5 mA(
反应5小时
)
和
20 mA(
反应1小时
)
，优选
10 mA(
反应3小时
)。
[0013]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0014]将氧化剂
DDQ
的量降低到催化量，且所用的硅烷试剂和电解质的量都为催化量，降低了反应的成本和反应的后处理难度；反应在室温下进行，与高温回流的条件相比该专利技术条件温和；与使用柱层析纯化的方法相比，该专利技术使用重结晶的方式进行后处理，简单且适合工业化生产；本专利技术产率高，污染少，具有重要的经济价值和社会意义
。
具体实施方式
[0015]实施例1～
17
[0016]20mL
三口瓶中依次加入6‑
亚甲基雄烯二酮
(0.5mmol)
，氧化剂
(5
～
20mmol
％
)
，硅烷试剂
(0.025mmol)
，电解质
(0.05mmol)
和溶剂
5mL。
该三口瓶中装入以
RVC
电极为阳极和
Pt
电极为阴极的电解装置，并以恒电流电解的方式持续通电，在室温下反应一段时间后
(
电流和反应时间见表
1)
，抽滤，回收溶剂得淡黄色粗品
。
所得固体先用甲醇...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种依西美坦的制备方法，其特征在于，包括：在氧化剂
、
硅烷试剂
、
电解质和有机溶剂存在的条件下，在同池电解池中以
RVC
电极为阳极
、Pt
电极为阴极
、
恒电流电解的方式，6‑
亚甲基雄烯二酮在
20
～
30℃
温度下进行电化学氧化反应，反应结束后经过重结晶得到依西美坦；反应式如下：
2.
根据权利要求1所述的依西美坦的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为二氯二氰基苯醌
、
四氯苯醌和2‑
碘酰苯甲酸中的一种或者多种；所述氧化剂的用量为6‑
亚甲基雄烯二酮的5～
20mol
％
。3.
根据权利要求1所述的依西美坦的制备方法，其特征在于，所述硅烷试剂为三甲基氯硅烷，双
(
三甲基硅基
)
三氟乙酰胺和三乙基氯硅烷中的一种或者多种；所述硅烷试剂的用量为6‑
亚甲基雄烯二酮的3～
8mol
％
。4.
根据权利要求1所述的依西美坦的制备方法，其特征在于，所述的电解质为四丁基四氟硼酸铵，四丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治明，杨健国，孙嫚嫚，张晶，吴海建，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：