一种藜芦胺类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种藜芦胺类化合物

【技术实现步骤摘要】
一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用
[0001]本专利申请是申请号为
202010606717.6
的专利申请的分案申请，该专利申请的申请日为
2020
年6月
29
日，其专利技术名称为
《
一种藜芦胺类化合物
、
其制备方法及其应用
》。


[0002]本专利技术涉及一种藜芦胺类化合物
、
其制备方法及其应用
。

技术介绍

[0003]恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，其特征是异常细胞的克隆扩增，表现为增殖失控
、
对正常的稳态信号无反应
、
对邻近组织的侵袭和转移
。
恶性肿瘤细胞向重要器官的转移是成功治疗肿瘤的最大障碍，也是肿瘤病人死亡的最主要原因
。
目前，恶性肿瘤的治疗主要通过手术
、
化疗和放疗等方法
。
尽管在手术技术和化疗方面有了显著进步，但目前的医疗手段仍然不能治愈转移性癌症，开发新的治疗方法必须充分认识肿瘤转移的分子机制
。
[0004]例如三阴性乳腺癌是一种严重威胁女性健康的疾病，目前治疗手段以化疗为主，毒副作用大且患者易产生耐药性，临床迫切需要开发有效的靶向疗法
。
[0005]AP
‑
1(activator protein
‑
1,
激活蛋白
1)
是细胞内的一个转录激活因子
。
它通过调节基因的表达来应对多种刺激，包括细胞因子，生长因子，压力，细菌和病毒感染；因此
AP
‑1控制了许多的细胞进程，包括分化，增殖和凋亡
。AP
‑1上调含有
TPA DNA 应答元件
(TRE
；
5'
‑
TGAG/CTCA
‑
3')
的基因的转录
。AP
‑1异二聚体通过亮氨酸拉链形成，并通过特定的保守序列与基因结合来启动基因的表达
。
[0006]AP
‑1在肿瘤的形成和发展中占有重要地位，其通过信号转导途径将生长信号转导到细胞核，导致多种细胞中涉及生长和恶性转化基因的过度表达，已成为肿瘤治疗及预防干预的重要靶标之一
。
研究发现，
AP
‑1在多种恶性肿瘤如乳腺癌
、
肝细胞癌
、
皮肤癌
、
结直肠癌中高表达
。
虽然
AP
‑1在多种癌症发生及发展过程中高表达，但是目前还没有以转录因子
AP
‑1或其特定的
DNA
结合序列为靶点的抗肿瘤药物成功上市
。
[0007]针对
DNA
短小核苷酸序列的药物设计是最有效也最具挑战性的设计策略，开发以
DNA
为靶点的
AP
‑1抑制剂既可以推动癌症新靶点的研究，又可以进一步探索以
DNA
短小核苷酸序列为靶点的药物设计
。
[0008]一系列体外实验表明，藜芦胺作用于
AP
‑1的下游信号传导，但不干扰
EGF
诱导的胞质
MAPK
信号传导级联或其他与
AP
‑1活化有关的激酶，表明基因调节仅发生在由
AP
‑1控制的基因的子集上
。
动物试验表明，藜芦胺可抑制小鼠体内紫外线诱导的
AP
‑1报告基因的激活，表明藜芦胺可以有效地预防太阳紫外线诱导的皮肤癌的发生，从而明确藜芦胺作为抗肿瘤候选药物的潜在价值

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的问题为现有藜芦胺类化合物结构较为单一，为此，本专利技术提供了一种藜芦胺类化合物
、
其制备方法及其应用
。
本专利技术的藜芦胺类化合物对
AP
‑1信号通路
有抑制作用
。
[0010]本专利技术提供了一种如式
I
所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中，
[0013]为为表示或者其混合物；
[0014]X
为
‑
CO
‑
、(b
端表示与如上所示的式
I
中的左侧碳相连
)
[0015]R1为氢
、C1～
C6烷基或
‑
CO
‑
R3；
[0016]R2为羟基
、
胺基
、
‑
O
‑
R4、NH
‑
COR5或
‑
NH
‑
CS
‑
NH2；
[0017]R4为氢或
C1～
C6烷基；
[0018]R5为胺基或
‑
O
‑
R7；
[0019]Y
为
‑
CO
‑
、(a
端表示与三级碳相连
)
[0020]R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为氢或卤素；
[0021]R
11
为羟基
、
胺基或
OR
14
；
[0022]R
为氢
、C1～
C6烷基
、C2～
C6烯基或
‑
CO
‑
R
13
；
[0023]R
14
为氢或
C1～
C6烷基；
[0024]R3、R7、R
12
和
R
13
独立地为
C1～
C6烷基；
[0025]所述化合物不包括藜芦胺
。
[0026]在某一方案中，所述的如式
I
所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未定义的基团如前任一方案所述：
(
以下简称为“在某一方案中”)
：
[0027]在某一方案中，
R1为
‑
CO
‑
R3。
[0028]在某一方案中，
R1为
C1～
C4烷基或
‑
CO
‑
R3。
[0029]在某一方案中，
R2为
‑
O
‑
R 4
。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种如式
I
所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，为为表示或者其混合物；
X
为
‑
CO
‑
、R1为氢
、C1～
C6烷基或
‑
CO
‑
R3；
R2为羟基
、
胺基
、
‑
O
‑
R4、NH
‑
COR5或
‑
NH
‑
CS
‑
NH2；
R4为氢或
C1～
C6烷基；
R5为胺基或
‑
O
‑
R7；
Y
为
‑
CO
‑
、R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为氢或卤素；
R
11
为羟基
、
胺基或
OR
14
；
R
为氢
、C1～
C6烷基
、C2～
C6烯基或
‑
CO
‑
R
13
；
R
14
为氢或
C1～
C6烷基；
R3、R7、R
12
和
R
13
独立地为
C1～
C6烷基；所述化合物不包括藜芦胺
。2.
如权利要求1所述的如式
I
所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为
‑
CO
‑
R3；或，
R1为
C1～
C4烷基或
‑
CO
‑
R3；和
/
或，
R2为
‑
O
‑
R 4
；或，
R2为
‑
O
‑
R4或
‑
NH
‑
COR5；或，
R2为羟基
、
‑
O
‑
R4或
‑
NH
‑
COR5；和
/
或，
R
为氢
、C1～
C4烷基
、C2～
C4烯基或
‑
CO
‑
R
13
；或，
R
为氢
、C1～
C4烷基或
C2‑
C4烯基；和
/
或，
R9为羟基，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为卤素
。3.
如权利要求1所述的如式
I
所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式
I
所示的藜芦胺类化合物为如下方案
1、
方案
2、
方案
3、
方案
4、
方案
5、
方案
6、
方案7或方案8；方案
1、
其中，
为为表示或者其混合物；
X
为
‑
CO
‑
、R1为氢或
‑
CO
‑
R3；
R2为羟基
、
胺基
、
‑
O
‑
R4、NH
‑
COR5或
‑
NH
‑
CS
‑
NH2；
R4为氢或
C1～
C6烷基；
R5为胺基或
‑
O
‑
R7；
Y
为
‑
CO
‑
、R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为卤素；
R
11
为羟基或
‑
O
‑
R
14
；
R
为氢
、C1～
C6烷基
、C2～
C6烯基或
‑
CO
‑
R
13
；
R
14
为氢或
C1～
C6烷基
R3、R7、R
12
和
R
13
独立地为
C1～
C6烷基；所述化合物不包括藜芦胺；方案
2、
其中，为为表示或者其混合物；
X
为
R1为
‑
CO
‑
R3；
R2为
‑
O
‑
R4；
Y
为
R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；
R
11
为
‑
O
‑
R
14
；
R
为氢
、C1～
C4烷基
、C2～
C4烯基或
‑
CO
‑
R
13
；
R
14
为氢或
C1～
C4烷基
R3、R4、R
12
和
R
13
独立地为
C1～
C4烷基；
所述化合物不包括藜芦胺；方案
3、
其中，为
X
为
‑
CO
‑
、R1为
‑
CO
‑
R3；
R2为
‑
O
‑
R4或
‑
NH
‑
COR5；
R5为
‑
O
‑
R7；
Y
为
R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为氢或卤素；
R
为氢或
C2～
C4烯基；
R3、R4、R
12
和
R
13
独立地为
C1～
C4烷基；所述化合物不包括藜芦胺；方案
4、
其中，为
X
为
‑
CO
‑
、R1为
C1～
C4烷基或
‑
CO
‑
R3；
R2为羟基
、
‑
O
‑
R4或
‑
NH
‑
COR5；
R4为氢或
C1～
C4烷基；
R5为
‑
O
‑
R7；
Y
为
R9为羟基，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为卤素；
R
为氢
、C1～
C4烷基或
C2‑
C4烯基；
R3和
R7独立地为
C1～
C4烷基；所述化合物不包括藜芦胺；方案
5、
其中，为
X
为
‑
CO
‑
或
R2为羟基或
‑
O
‑
R4；
R4为氢或
C1～
C4烷基；
Y
为
R9为羟基，
R
10
为氢；或
R9为卤素，
R
10
为卤素；
R
为氢或
C1～
C4烷基；方案
6、
其中，
X
为
R1为氢或
‑
CO
‑
R3；
Y
为
‑
CO
‑
、R9为羟基或
‑
O
‑
CO
‑
R
12
，
R
10
为氢；或所述的
R9为卤素，
R
10
为卤素；
R
11
为羟基或
‑
O
‑
R
14
；
R
为氢
、C1‑
C4烷基
、C2‑
C4烯基或
‑
CO
‑
R
13
；
R3、R
12
、R
13
和
R
14
独立地为
C1～
C4烷基；所述化合物不包括藜芦胺；方案
7、
其中，
X
为
R2为羟基
、
胺基
、
‑
O
‑
R4、NH
‑
COR5或
‑
NH
‑
CS
‑
NH2；
R4为氢或
C1～
C4烷基；
R5为胺基或
‑
O
‑
R7；
Y
为
‑
CO
‑
、R9为羟基或
‑
O
‑
CO

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，孙青䶮，李霞，郭靖文，陈昊旻，张盼盼，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：