一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统及应用技术方案

本发明专利技术公开了一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统及应用。所述的递送系统包括：

【技术实现步骤摘要】
一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统及应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，特别涉及一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统及应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已成为严重危害人类健康的主要疾病之一，近年，越来越多肿瘤靶向纳米药物被开发，以通过增强的渗透性和滞留性(EPR)效应在实体瘤中得到有效积累。同时，以这种高效的递送策略为基础，联合多种疗法的纳米制剂也得到了广泛的开发，如光动力疗法(PDT)、声动力疗法(SDT)、化学动力疗法(CDT)、化学疗法(CT)、光热疗法(PTT)、免疫疗法等。其中，PDT是一种新兴的抗癌治疗方法，其治疗机制是局部激光照射下的光敏剂能够将肿瘤中分子氧转变为具有细胞毒性的活性氧(ROS)进而氧化杀伤肿瘤细胞，具有无侵入性、可控、高效等特点，已被证明具有良好的应用前景。
[0003]然而，以低氧、低pH、高含量还原性GSH为代表的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)严重限制了大部分治疗策略的应用，如氧依赖性的PDT、SDT、CDT、放疗等；以及缺氧、低pH导致T细胞、NK细胞功能剥夺、髓系源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的积累等，进而产生免疫逃逸。
[0004]不仅如此，高度致密的细胞外基质(ECM)、异常的肿瘤脉管系统和淋巴系统，以及升高的肿瘤间质流体压力(IFP)等肿瘤物理微环境，本质上阻碍了纳米粒(NPs)向肿瘤更深区域的有效递送及渗透。比如优先定位在血管附近的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)对试图进入肿瘤核心位点的药物和纳米颗粒具有很强的结合位点屏障(BSB)效应。还会优先捕获大部分原本要传递到肿瘤细胞的纳米颗粒和药物，导致很少有纳米颗粒或药物到达肿瘤核心。尽管许多针对性策略在生化水平对抗TME上表现出巨大的潜力，但是刚性的ECM物理屏障始终是阻碍上述各种治疗策略最大发挥的关键问题。
[0005]而目前在针对细胞外基质的药物递送方面鲜有报道，其中一个比较重要的原因是细胞外基质的药物递送仍存在比较多困难，例如，考虑到浓缩ECM在TME中的重要作用，而透明质酸(HA)又是过度丰富的肿瘤ECM的主要成分，在阻碍血液供应、维持ECM刚性结构、产生缺氧状态中起着至关重要的作用。利用透明质酸酶(HAase)直接降解HA似乎成为缓解肿瘤缺氧的一种极具吸引力的方法。然而，如何保持HAase从制备到进入肿瘤组织时的良好生物活性、降低免疫原性，以及如何准确地使其在ECM中释放防止对人体正常组织的非特异性降解和防止被细胞内吞的高效递送策略是极具挑战的。并且，在众多纳米载体中，大多数智能响应纳米载体对TME的响应释放是有限且耗时的，往往过早被细胞摄取或清除，不利于药物在细胞外基质快速有效释放，这也增加了作用靶点在肿瘤细胞外基质的纳米药物递送的难度。

技术实现思路

[0006]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送
系统及应用。所述递送系统通过采用聚乙烯吡咯烷酮修饰的金属多酚网络负载药物，配合金属离子螯合剂，可实现作用于肿瘤细胞外基质的药物的靶向肿瘤递送和时空特异性拆解，进而提供了一种肿瘤细胞外基质药物的全新递送策略，有效克服了TME导致PDT等治疗不足的问题。
[0007]本专利技术的一方面，提供一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统，包括：
ⅰ
)以聚乙烯吡咯烷酮修饰的金属多酚网络为载体负载药物的纳米粒；和
ⅱ
)金属离子螯合剂；所述纳米粒用于药物的靶向肿瘤递送；所述金属离子螯合剂用于在纳米粒到达肿瘤细胞外基质时对纳米粒进行拆解使释放药物。
[0008]作为本专利技术的具体实施方式，所述药物选自透明质酸酶、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂中的任意一种；优选地，所述药物为透明质酸酶。
[0009]作为本专利技术的具体实施方式，所述金属多酚网络是由金属离子与多酚类化合物通过配位连接形成的多孔网状结构材料；优选地，所述金属离子为铁离子；优选地，所述多酚类化合物为五没食子酰葡萄糖。
[0010]作为本专利技术的具体实施方式，所述纳米粒的制备方法包括：配制含氯化铁、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮的混合水溶液，将所述混合水溶液缓慢滴加至五没食子酰葡萄糖的水溶液中，搅拌使反应，以及将反应产物固液分离，收集固体部分；优选地，所述混合水溶液中，氯化铁的浓度为0.16mg/mL、透明质酸酶的浓度为0.6mg/mL、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为1mg/mL；优选地，五没食子酰葡萄糖的水溶液的浓度为0.5mg/mL；优选地，混合水溶液与五没食子酰葡萄糖的水溶液的体积比为1:1；优选地，滴加速度为1～2mL/min，搅拌时间为5～10min。优选地，可通过离心实现固液分离，离心转速为6500～9000rpm，时间为2～5min，之后以2～4mL去离子水重悬，同样条件离心，去上清，收集沉淀即可。优选地，五没食子酰葡萄糖可先在乙醇中溶解(30mM)，再稀释成水溶液。
[0011]作为本专利技术的具体实施方式，所述纳米粒中的药物的质量百分含量为50％
‑
60％。
[0012]作为本专利技术的具体实施方式，所述金属离子螯合剂与载体中的金属离子的摩尔比为2～3:1；螯合效率为95％
‑
98％。
[0013]作为本专利技术的具体实施方式，所述金属离子螯合剂为甲磺酸去铁胺。
[0014]本专利技术的另一方面，提供前述时空可控药物递送系统在靶向肿瘤细胞外基质的药物递送中的应用。
[0015]具体的，将纳米粒用于系统给药后，在肿瘤蓄积达峰时将金属离子螯合剂用于纳米粒的肿瘤细胞外基质定点拆解，可控释药。用于荷瘤小鼠体内给药时，在聚乙烯吡咯烷酮修饰的金属铁离子多酚网络为载体负载透明质酸酶的纳米粒(PPFH)静脉注射24h后可达到最佳瘤内蓄积，此时注射甲磺酸去铁胺(DFO)(15～20mg/kg)可达到最优定点释放效率。DFO可将PPFH中的Fe
3+
螯合去除，破坏PPFH中配位结构，解除Fe
3+
和MPN物理屏障对HAase的封闭，迅速释放药物，并有效的防止了细胞内吞。PPFH用于静脉注射时使用2mL等渗透溶液充分重悬，优选为5％葡萄糖溶液。
[0016]本专利技术的另一方面，提供前述时空可控药物递送系统在制备用于光动力疗法的药物中的应用。所述药物是用于增强光动力疗法治疗肿瘤的药物，或者用于增强光动力疗法改善免疫抑制性肿瘤微环境的药物。
[0017]本专利技术的有益效果为：
[0018]1、本专利技术提供的递送系统，由负载作用于肿瘤细胞外基质的药物的纳米粒和金属离子螯合剂两部分组成，其中，纳米粒具有良好的载药能力，可封闭药物活性，降低药物免疫原性，具有良好的安全性；可靶向肿瘤部位，且在肿瘤细胞外基质中能够被金属离子螯合剂特异性拆解释放药物，降解肿瘤细胞外基质、增强血液灌注，缓解肿瘤缺氧，促进药物渗透以及T细胞浸润以重塑肿瘤微环境。进而有效的增强后续PDT药物的瘤内蓄积及治疗效果，最大程度的杀伤肿瘤，起到PDT与免疫治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统，其特征在于，所述的递送系统包括：
ⅰ
)以聚乙烯吡咯烷酮修饰的金属多酚网络为载体负载药物的纳米粒；和
ⅱ
)金属离子螯合剂；所述纳米粒用于药物的靶向肿瘤递送；所述金属离子螯合剂用于在纳米粒到达肿瘤细胞外基质时对纳米粒进行拆解使释放药物。2.根据权利要求1所述靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统，其特征在于，所述药物选自透明质酸酶、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂中的任意一种；优选地，所述药物为透明质酸酶。3.根据权利要求2所述靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统，其特征在于，所述金属多酚网络是由金属离子与多酚类化合物通过配位连接形成的多孔网状结构材料；优选地，所述金属离子为铁离子；优选地，所述多酚类化合物为五没食子酰葡萄糖。4.根据权利要求3所述靶向肿瘤细胞外基质的时空可控药物递送系统，其特征在于，所述纳米粒的制备方法包括：配制含氯化铁、透明质酸酶和聚乙烯吡咯烷酮的混合水溶液，将所述混合水溶液缓慢滴加至五没食子酰葡萄糖的水溶液中，搅拌使反应，以及将反应产物固液分离，收集固体部分；优选地，所述混合水溶液中，氯化铁的浓度为0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹登科，孙全威，李云龙，杨晔，沈伟，高文恒，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：